Производитель
АВВА РУС АО
Состав
a:2:{s:4:"TEXT";s:65534:"a:2:{s:4:"TEXT";s:93654:"Состав на одну таблетку: Действующее вещество (мг): Аторвастатина кальция тригидрат 21,70 (в пересчете на аторвастатин) 20,00 Вспомогательные вещества (мг): Лактозы моногидрат 130,00 Повидон К-25 23,00 Натрия кроскармеллоза 22,50 Кальция карбонат 18,00 Натрия стеарилфумарат 6,00 Натрия лаурилсульфат 3,00 Целлюлоза микрокристаллическая 102 (до получения таб-летки без оболочки массой) 300 Вспомогательные вещества оболочки (мг): Смесь для приготовления пленочного покрытия «Опадрай® 20A180003 белый» [гипромеллоза 2910 - 30,0 %, гипролоза - 30,0 %, тальк - 20,0 %, титана диоксид - 20,0 %] 10,00 Масса таблетки (мг) 310 Фармакотерапевтическая группа гиполипидемическое средство - ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор Фармакодинамика Аторвастатин - селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалонат - предше-ственник стероидов, включая холестерин. Синтетическое гиполипидемическое средство. У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несе-мейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает концентрацию в плазме крови общего холестерина (ХС), холестерина липопро-теинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и аполипопротеина В (апо-В), а также холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ), вызывает повышение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Аторвастатин снижает концентрацию ХС и ХС-ЛПНП в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени и увеличивая число «печеночных» рецеп-торов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ХС-ЛПНП. Аторвастатин уменьшает образование ХС-ЛПНП и число частиц ЛПНП, вызывает выра-женное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприят-ными качественными изменениями ЛПНП-частиц, а также снижает концентрацию ХС-ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной семейной гиперхолестеринемией, устойчивой к терапии другими гиполипидемическими средствами. Аторвастатин в дозах от 10 мг до 80 мг снижает концентрацию ХС на 30-46 %, ХС-ЛПНП - на 41-61 %, апо-В - на 34-50 % и ТГ - на 14-33 %. Результаты терапии сходны у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестерине-мией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в том числе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает концен-трацию общего холестерина, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, апо-В и ТГ и повышает концен-трацию ХС-ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает кон-центрацию холестерина липопротеинов промежуточной плотности (ХС-ЛППП). У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIa и IIb по классификации Фредриксона среднее значение повышения концентрации ХС-ЛПВП при лечении аторвастатином (10-80 мг) по сравнению с исходным показателем составляет 5,1-8,7 % и не зависит от дозы. Имеется значительное дозозависимое снижение величины соотношений: общий холесте-рин/ХС-ЛПВП и ХС-ЛПНП/ ХС-ЛПВП на 29-44 % и 37-55 %, соответственно. Аторвастатин в дозе 80 мг достоверно снижает риск развития ишемических осложнений и смертность на 16 % после 16-недельного курса, а риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда, на 26 % (иссле-дование уменьшения выраженности ишемии миокарда на фоне интенсивной гиполипи-демической терапии (MIRACL)). У пациентов с различными исходными концентрациями ХС-ЛПНП аторвастатин вызы-вает снижение риска ишемических осложнений и смертность (у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией у мужчин, женщин и у пациентов в возрасте моложе и старше 65 лет). Снижение концентрации в плазме крови ХС-ЛПНП лучше коррелирует с дозой аторва-статина, чем с его концентрацией в плазме крови. Дозу подбирают с учетом терапевтиче-ского эффекта (см. раздел «Способ применения и дозы»). Терапевтический эффект достигается через 2 недели после начала терапии, достигает максимума через 4 недели и сохраняется в течение всего периода терапии. Профилактика сердечно-сосудистых осложнений Аторвастатин в дозе 10 мг снижает относительный риск развития коронарных осложне-ний (ишемической болезни сердца (ИБС) с летальным исходом и нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) на 36 %, общие сердечно-сосудистые осложнения на 29 %, фатальный и нефатальный инсульт на 26 % (исследование аторвастатина у пациентов с АГ и фактора-ми риска (ASCOTLLA)). Сахарный диабет У пациентов с сахарным диабетом терапия аторвастатином снижает относительный риск развития основных сердечно-сосудистых осложнений (фатальный и нефатальный ИМ, безболевая ишемия миокарда, летальный исход в результате обострения ИБС, нестабиль-ная стенокардия, шунтирование коронарной артерии, чрескожная транслюминальная ко-ронарная ангиопластика, процедуры реваскуляризации, инсульт) на 37 %, ИМ (фаталь-ный и нефатальный) на 42 %, инсульт (фатальный и нефатальный) на 48 % вне зависимо-сти от пола, возраста пациента или исходной концентрации ХС-ЛПНП (исследование аторвастатина при сахарном диабете 2 типа (CARDS)). Атеросклероз У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг/сут приводит к уменьшению общего объема атеромы на 0,4 % за 1,8 месяца терапии (исследование обратного развития коронарного атеросклероза на фоне интенсивной гиполипидемической терапии (REVERSAL)). Повторный инсульт Аторвастатин в дозе 80 мг в сутки уменьшает риск повторного фатального или нефаталь-ного инсульта у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) без ИБС в анамнезе (исследование по профилактике инсульта при интенсивном снижении концентрации холестерина (SPARCL)) на 16 % по сравнению с плацебо. При этом значительно снижается риск основных сер-дечно-сосудистых осложнений и процедур реваскуляризации. Сокращение риска сердеч-но-сосудистых нарушений при терапии аторвастатином отмечается у всех групп пациен-тов, кроме той, куда вошли пациенты с первичным или повторным геморрагическим ин-сультом. Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с 10 мг, достоверно снижает относительный риск развития больших сердечно-сосудистых событий на 22 %, нефаталь-ного ИМ (не связанного с процедурами реваскуляризации) на 22 %, фатального и нефа-тального инсульта на 25 % (сравнение высокоинтенсивной терапии аторвастатином и те-рапии умеренной интенсивности у пациентов с ИБС (по данным исследования TNT)). Фармакокинетика Всасывание Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь: время достижения его макси-мальной концентрации (ТСmax) в плазме крови составляет 1-2 часа. У женщин максималь-ная концентрация аторвастатина (Сmax) на 20 % выше, а площадь под кривой «концентра-ция-время» (AUC) - на 10 % ниже, чем у мужчин. Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток составляет 95-99 % по сравнению с ато-рвастатином в виде раствора. Абсолютная биодоступность - около 14 %, а системная био-доступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30 %. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или при «первичном прохождении» через пе-чень. Прием пищи несколько снижает скорость и степень абсорбции препарата (на 25 % и 9 %, соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения Сmах и AUC), однако снижение ХС-ЛПНП сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Несмотря на то, что после приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (Сmах и AUC, примерно, на 30 %), чем после приема в утреннее время, снижение концентрации ХС-ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают препарат. Распределение Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связь с белками плазмы крови не менее 98 %. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляет около 0,25, т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты. Метаболизм Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и парагид-роксилированных производных и различных продуктов β-окисления. In vitro орто- и па-рагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70 % снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболи-тов. Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что изофермент CYP3A4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации аторвастатина в плазме крови при одновре-менном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента. Ис-следования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изо-фермента CYP3A4. Аторвастатин не оказывает клинически значимого влияния на кон-центрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется, главным образом, изоферментом CYP3A4, поэтому его существенное влияние на фармакокинетику других субстратов изофермента CYP3A4 маловероятно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Выведение Взаимодействие с другими лекарственными средствами Влияние других препаратов на фармакокинетику аторвастатина Препарат, дозировка Аторвастатин Доза (мг) Изменение AUC& Изменение Cmax& Циклоспорин 5,2 мг/кг/сут, по-стоянная доза 10 мг один раз в сутки, в течение 28 дней ↑ в 8,7 раза ↑ в 10,7 раза Типранавир 500 мг 2 раза в сут-ки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней 10 мг, однократно ↑ в 9,4 раза ↑ в 8,6 раза Глекапревир 400 мг 1 раз в сут-ки/ пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки, в течение 7 дней 10 мг один раз в сутки, в течение 7 дней ↑ в 8,3 раза ↑ в 22,00 раза Телапревир 750 мг каждые 8 ч, в течение 10 дней 20 мг, однократно ↑ в 7,9 раза ↑ в 10,6 раза Элбасвир в дозе 50 мг 1 раз в сутки/ гразопревир 200 мг 1 раз в сут-ки, в течение 13 дней 10 мг, однократно ↑ в 1,95 раза ↑ в 4,3 раза Боцепревир 800 мг 3 раза в сут-ки, в течение 7 дней 40 мг, однократно ↑ в 2,3 раза ↑ в 2,7 раза Симепревир в дозе 150 мг 1 раз в сутки, в течение 10 дней 40 мг, однократно ↑ в 2,12 раза ↑ в 1,7 раза Лопинавир 400 мг 2 раза в сут-ки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней 20 мг один раз в сутки, в течение 4 дней ↑ в 5,9 раза ↑ в 4,7 раза £Саквинавир 400 мг 2 раза в сут-ки/ритонавир 400 мг 2 раза в сутки, в течение 15 дней 40 мг один раз в сутки, в течение 4 дней ↑ в 3,9 раза ↑ в 4,3 раза Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, в течение 9 дней 80 мг один раз в сутки, в течение 8 дней ↑ в 4,5 раза ↑ в 5,4 раза Дарунавир 300 мг 2 раза в сут-ки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 9 дней 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней ↑ в 3,4 раза ↑ в 2,2 раза Итраконазол 200 мг один раз в сутки, в течение 4 дней 40 мг, однократно ↑ в 3,3 раза ↑ в 1,20 раза Летермовир 480 мг один раз в сутки, в течение 10 дней 20 мг, однократно ↑ в 3,29 раза ↑ в 2,17 раза Фосампренавир 700 мг два раза в сутки/ ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней ↑ в 2,5 раза ↑ в 2,8 раза Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней ↑ в 2,3 раза ↑ в 4,0 раза Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней 10 мг один раз в сутки, в течение 28 дней ↑ в 1,74 раза ↑ в 2,2 раза Грейпфрутовый сок, 240 мл один раз в сутки* 40 мг, однократно ↑ в 1,37 раза ↑ в 1,16 раза Дилтиазем 240 мг один раз в сутки, в течение 28 дней 40 мг, однократно ↑ в 1,51 раза ↑ в 1,00 раза Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, в течение 7 дней 10 мг, однократно ↑ в 1,33 раза ↑ в 1,38 раза Амлодипин 10 мг, однократно 80 мг, однократно ↑ в 1,18 раза ↑ в 0,91 раза Циметидин 300 мг 4 раза в сут-ки, в течение 2 недель 10 мг один раз в сутки, в течение 2 недель ↓ в 1,00 раза ↓ в 0,89 раза Колестипол 10 мг 2 раза в сутки, в течение 24 недель 40 мг один раз в сутки, в течение 8 недель Не установлено ↓ в 0,74**р???аза Маалокс ТС® 30 мл один раз в сутки, в течение 17 дней 10 мг один раз в сутки, в течение 15 дней ↓ в 0,66 раза ↓ в 0,67 раза Эфавиренз 600 мг один раз в сутки, в течение 14 дней 10 мг, в течение 3 дней ↓ в 0,59 раза ↓ в 1,01 раза Рифампицин 600 мг один раз в сутки, в течение 7 дней (одно-временное применение)¥ 40 мг, однократно ↑ в 1,12 раза ↑ в 2,9р???аза Рифампицин 600 мг один раз в сутки, в течение 5 дней (раз-дельный прием) ¥ 40 мг, однократно ↓ в 0,20 раза ↓ в 0,60 раза Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней 40 мг, однократно ↑ в 1,35 раза ↓ в 1,00 раза Фенофибрат 160 мг один раз в сутки, в течение 7 дней 40 мг, однократно ↑ в 1,03 раза ↑ в 1,02 раза Представлено отношение типов терапии (совместное применение препарата вместе с аторвастатином в сравнении с применением только аторвастатина). *При значительном потреблении грейпфрутового сока (> 750 мл - 1,2 л в сутки) отмечали большее увеличение AUC (до 2,5) и/или Сmaх (до 1,71). **На основании образца, взятого однократно через 8-16 часов после приема препарата. Так как рифампицин обладает двойным механизмом взаимодействия, рекомендуется вводить аторвастатин и рифампицин одновременно. Более поздний прием аторвастатина после рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови. Дозы саквинавира/ритонавира, применявшиеся в данном исследовании отличаются от дозировок, которые используются в клинической практике. Следует учитывать, что по-вышение экспозиции аторвастатина при клиническом применении скорее всего выше, чем наблюдаемое в данном исследовании. В связи с этим следует применять наиболее низкую дозу аторвастатина. Влияние аторвастатина на фармакокинетику других препаратов Аторвастатин Препарат, применяемый одновременно с аторва-статином, дозировка Препарат/Доза (мг) Изменение AUC& Изменение Cmax& 80 мг один раз в сутки, в тече-ние 15 дней Антипирин, 600 мг, однократно ↑ в 1,03 раза ↓ в 0,89 раза 80 мг один раз в сутки, в тече-ние 10 дней Дигоксин, 0,25 мг один раз в сутки, в течение 20 дней ↑ в 1,15 раза ↑ в 1,20 раза 40 мг один раз в сутки, в тече-ние 22 дней Пероральные контрацеп-тивы один раз в сутки, в течение 2 месяцев -норэтиндрон 1 мг -этинилэстрадиол 35 мкг ↑ в 1,28 раза ↑ в 1,23 раза 10 мг, однократно Типранавир 500 мг 2 раза в сутки /ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней ↑ в 1,08 раза ↑ в 0,96 раза 10 мг один раз в сутки, в тече-ние 4 дней Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней ↓ в 0,73 раза ↓ в 0,82 раза 10 мг один раз в сутки, в тече-ние 4 дней Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней ↑ в 0,99 раза ↑ в 0,94 раза &Представлено отношение типов терапии (совместное применение препарата вместе с аторвастатином в сравнении с применением только аторвастатина). Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью после печеночно-го и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной ки-шечно-печеночной рециркуляции). Период полувыведения (Т1/2) составляет около 14 ч, при этом ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70 % определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 часов благодаря их наличию. После приема внутрь в моче обнаруживается менее 2 % от принятой дозы препарата. Аторвастатин является субстратом для транспортеров фер-ментов печени, транспортером ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ. Метаболитами аторвастатина яв-ляются субстраты ОАТР1В1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат транс-портеров оттока МЛУ1 и белка резистентности рака молочной железы, которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и билиарный клиренс аторвастатина. Особые группы пациентов Пожилые пациенты Концентрации аторвастатина в плазме крови у пациентов старше 65 лет выше (Сmах при-мерно на 40 %, AUC примерно на 30 %), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Различий в эффективности и безопасности препарата, или достижении целей гиполипи-демической терапии у пожилых пациентов по сравнению с общей популяцией не выяв-лено. Дети В 8-недельном открытом исследовании дети (в возрасте 6-17 лет) с гетерозиготной се-мейной гиперхолестеринемией и исходной концентрацией холестерина-ЛПНП ≥ 4 ммоль/л получали терапию аторвастатином в виде жевательных таблеток 5 мг или 10 мг или таблеток, покрытых оболочкой в дозе 10 мг или 20 мг один раз в сутки, соответственно. Единственной значительной ковариа-той в фармакокинетической модели популяции, получающей аторвастатин, была масса тела. Кажущийся клиренс аторвастатина у детей не отличался от такового у взрослых па-циентов при аллометрическом измерении по массе тела. В диапазоне действия аторваста-тина и о-гидроксиаторвастатина отмечалось последовательное снижение ХС-ЛПНП и ХС. Недостаточность функции почек Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его влияние на показатели липидного обмена, в связи с этим изменение дозы у паци-ентов с нарушением функции почек не требуется (см. раздел «Способ применения и до-зы»). Исследований применения аторвастатина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не проводилось. Аторвастатин не выводится в ходе гемодиализа вслед-ствие интенсивного связывания с белками плазмы крови. Недостаточность функции печени Концентрация препарата значительно повышается (Сmax примерно в 16 раз, AUC пример-но в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) (см. раздел «Противопоказания»). Печеночный захват всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, про-исходит с участием транспортера ОАТР1В1. У пациентов с генетическим полиморфиз-мом SLCО1B1 имеется риск повышения экспозиции аторвастатина, что может привести к повышению риска развития рабдомиолиза. Полиморфизм гена, кодирующего ОАТР1В1 (SLCО1B1 с.521СС) связан с повышением экспозиции (AUC) аторвастатина в 2,4 раза по сравнению с пациентами без такого генотипического изменения (с.521TT). Нарушение захвата аторвастатина печенью, связанное с генетическими нарушениями, также может наблюдаться у таких пациентов. Возможные последствия в отношении эффективности неизвестны. Показания Гиперхолестеринемия: - в качестве дополнения к диете для снижения повышенного общего холестерина, ХС-ЛПНП, апо-В и триглицеридов у взрослых, подростков и детей в возрасте 10 лет или старше с первичной гиперхолестеринемией, включая семейную гиперхолестеринемию (гетерозиготный вариант) или комбинированную (смешанный) гиперлипидемию (соот-ветственно тип IIа и IIb по классификации Фредриксона), когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения недостаточны; - для снижения повышенного общего холестерина, ХС-ЛПНП у взрослых с гомозигот-ной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемиче-ским методам лечения (например, ЛПНП-аферез) или если такие методы лечения недо-ступны. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: - профилактика сердечно-сосудистых событий у взрослых пациентов, имеющих высокий риск развития первичных сердечно-сосудистых событий, в качестве дополнения к кор-рекции других факторов риска; - вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС с целью снижения смертности, инфарктов миокарда, инсультов, повторных госпитализаций по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации. Противопоказания - повышенная чувствительность к любому компоненту препарата; - активное заболевание печени или повышение активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови неясного генеза более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нор-мы; - беременность; - период грудного вскармливания; - женщины детородного возраста, не использующие адекватные методы контрацепции; - возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе), за исключением гетерозиготной семейной ги-перхолестеринемии (применение противопоказано у детей в возрасте до 10 лет); - одновременное применение с фузидовой кислотой; - врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальаб-сорбция. С ОСТОРОЖНОСТЬЮ - у пациентов, злоупотребляющих алкоголем; - у пациентов, имеющих в анамнезе заболевания печени; - у пациентов с наличием факторов риска развития рабдомиолиза (нарушение функции почек, гипотиреоз, наследственные мышечные нарушения у пациента в анамнезе или в семейном анамнезе, уже перенесенное токсическое влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или фибратов на мышечную ткань, заболевания печени в анамнезе и/или пациенты, употребляющие алкоголь в значительных количествах, возраст старше 70 лет, ситуации, в которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (например, взаимодействия с другими лекарственными средствами)). ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИ-ВАНИЯ Аторвастатин противопоказан при беременности. Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться адекватны-ми методами контрацепции. Применение препарата Аторвастатин противопоказано у женщин детородного возраста, не использующих адекватные методы контрацепции. Отмечались редкие случаи врожденных аномалий после воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) на плод внутриутробно. В исследованиях на животных было показано токсическое влияние на репродуктивную функцию. Аторвастатин противопоказан в период кормления грудью. Неизвестно, выводится ли аторвастатин с грудным молоком. При необходимости назначения препарата в период лактации, грудное вскармливание необходимо прекратить во избежание риска нежела-тельных явлений у грудных детей. Способ применения и дозы Внутрь. Принимать в любое время суток независимо от приема пищи. Перед началом лечения препаратом Аторвастатин следует попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии с помощью диеты, физических упражнений и снижения массы тела у пациентов с ожирением, а также терапией основного заболевания. При назначении препарата пациенту необходимо рекомендовать стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться в течение всего периода терапии. Доза препарата варьируется от 10 мг до 80 мг 1 раз в сутки и титруется с учетом концен-трации ХС-ЛПНП, цели терапии и индивидуального ответа на проводимую терапию. Максимальная суточная доза препарата составляет 80 мг. В начале лечения и/или во время повышения дозы препарата Аторвастатин необходимо каждые 2-4 недели контролировать концентрацию липидов плазмы крови и соответству-ющим образом корректировать дозу препарата. Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия Для большинства пациентов рекомендуемая доза препарата Аторвастатин составляет 10 мг 1 раз в сутки; терапевтическое действие проявляется в течение 2 недель и обычно достигает максимума через 4 недели. При длительном лечении эффект сохраняется. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия В большинстве случаев назначают по 80 мг 1 раз в сутки (снижение концентрации ХС-ЛПНП на 18-45 %). Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия Начальная доза составляет 10 мг в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально и оце-нивать актуальность дозы каждые 4 недели с возможным повышением до 40 мг в сутки. Затем либо доза может быть увеличена до максимальной - 80 мг в сутки, либо возможно сочетать секвестранты желчных кислот с приемом аторвастатина в дозе 40 мг в сутки. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний В исследованиях первичной профилактики доза аторвастатина составляла 10 мг в сутки. Может понадобиться повышение дозы с целью достижения значений ХС-ЛПНП, соответ-ствующих современным рекомендациям. Применение у детей с 10 до 18 лет при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии Рекомендуемая начальная доза - 10 мг 1 раз в сутки. Доза может быть увеличена до 80 мг в сутки в зависимости от клинического эффекта и переносимости. Дозу препарата необходимо титровать в зависимости от цели гиполипидемической тера-пии. Коррекция дозы должна проводиться с интервалами 1 раз в 4 недели или больше. Недостаточность функции печени При недостаточности функции печени дозу препарата Аторвастатин необходимо сни-жать, при регулярном контроле активности «печеночных» трансаминаз: аспартатамино-трансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ). Недостаточность функции почек Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или степень снижения концентрации ХС-ЛПНП, поэтому коррекции дозы препарата не требуется. Пожилые пациенты Различий в терапевтической эффективности и безопасности препарата Аторвастатин у пожилых пациентов по сравнению с общей популяцией не обнаружено, коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Применение в комбинации с другими лекарственными средствами При необходимости совместного применения с циклоспорином, телапревиром, комбина-цией типранавир/ритонавир или глекапревир/пибрентасвир доза препарата Аторвастатин не должна превышать 10 мг/сут (см. раздел «Особые указания»). Не рекомендуется применять аторвастатин пациентам, получающим терапию летермови-ром совместно с циклоспорином. Следует соблюдать осторожность и применять самую низкую эффективную дозу аторва-статина при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ, ингибиторами протеазы гепатита С (боцепревир, элбасвир/гразопревир, симепревир), кларитромици-ном, итраконазолом и летермовиром. Побочные действия Аторвастатин обычно хорошо переносится; побочные реакции, как правило, легкие и преходящие. Побочные реакции распределены по частоте в соответствии со следующей классифика-цией: часто - ≥ 1/100 до < 1/10, нечасто - ≥ 1/1000 до < 1/100, редко - ≥ 1/10000 до < 1/1000, очень редко - ≤ 1/10000, неизвестно - невозможно оценить на основании имеющихся данных. Нарушения психики: Нечасто - «кошмарные» сновидения, бессонница. Неизвестно - депрессия. Нарушения со стороны нервной системы: Часто - головная боль. Нечасто - головокружение, парестезия, гипестезия, нарушение вкусового восприятия, амнезия. Редко - периферическая нейропатия. Неизвестно - потеря или снижение памяти. Нарушения со стороны органа зрения: Нечасто - возникновение «пелены» перед глазами. Редко - нарушения зрения. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: Нечасто - шум в ушах. Очень редко - потеря слуха. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средосте-ния: Часто - боль в горле, носовое кровотечение. Неизвестно - единичные случаи интерстициального заболевания легких (обычно при длительном применении). Нарушения со стороны пищеварительного тракта: Часто - запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея. Нечасто - рвота, боль в животе, отрыжка, панкреатит, дискомфорт в животе. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: Нечасто - гепатит. Редко - холестаз. Очень редко - вторичная почечная недостаточность. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: Нечасто - крапивница, кожный зуд, сыпь, алопеция. Редко - ангионевротический отек, буллезная сыпь, полиморфная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (син-дром Лайелла). Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: Часто - миалгия, артралгии, боль в конечностях, судороги мышц, припухлость суставов, боль в спине, мышечно-скелетные боли. Нечасто - боль в шее, мышечная слабость. Редко - миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендопатия (в некоторых случаях с разрывом су-хожилия). Неизвестно - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: Нечасто - импотенция. Очень редко - гинекомастия. Общие расстройства и нарушения в месте введения: Нечасто - недомогание, астенический синдром, боль в груди, периферические отеки, по-вышенная утомляемость, лихорадка. Лабораторные и инструментальные данные: Часто - отклонение от нормы результатов «печеночных» тестов (ACT и АЛТ), повыше-ние активности сывороточной креатинфосфокиназы (КФК). Нечасто - лейкоцитурия. Неизвестно - повышение концентрации гликозилированного гемоглобина (НbА1). Нарушения со стороны иммунной системы: Часто - аллергические реакции. Очень редко - анафилаксия. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: Часто - гипергликемия. Нечасто - гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия. Неизвестно - сахарный диабет: частота развития зависит от наличия или отсутствия фак-торов риска (концентрация глюкозы крови натощак ≥ 5,6 м????/?, ?????? ????? ???? (???) > 30 ??/?моль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2, повышенная концентрация триглице-ридов, артериальная гипертензия в анамнезе). Нарушения со стороны органов кроветворения: Редко - тромбоцитопения. Инфекции и инвазии: Часто - назофарингит. Дети Побочные реакции, связанные с приемом препарата Аторвастатин по количеству не от-личались от реакций на фоне приема плацебо. Наиболее частыми реакциями, вне зависи-мости от частоты контроля, являлись инфекции. ПЕРЕДОЗИРОВКА Специфического антидота для лечения передозировки препаратом Аторвастатин нет. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение по мере необхо-димости. Следует провести функциональные тесты печени и контролировать активность КФК. Поскольку препарат активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ не-эффективен. Лекарственное взаимодействие Во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы при одновременном применении циклоспорина, фибратов, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) или ингибиторов изофермента СУРЗА4/транспортного белка (например, эритромицина, кларитромицина, противогрибковых средств - производных азола) повышается риск миопатии (см. раздел «Особые указания»). Ингибиторы изофермента CYP3A4 Поскольку аторвастатин метаболизируется изоферментом CYP3A4, совместное примене-ние аторвастатина с ингибиторами изофермента CYP3A4 может приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и эффекта потен-цирования определяются вариабельностью воздействия на изофермент CYP3A4. Было установлено, что мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 приводят к значитель-ному повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Следует по возможности избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, ке-токоназол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и др.). Если одновременный прием этих препаратов необходим, следует рассмотреть возможность начала терапии с минимальной дозы, а также следует оценить возможность снижения максимальной дозы аторвастатина. Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, ве-рапамил и флуконазол) могут приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. На фоне одновременного применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и эритромицина отмечали повышенный риск развития миопатии. Исследова-ния взаимодействия амиодарона или верапамила и аторвастатина не проводились. Из-вестно, что и амиодарон, и верапамил ингибируют активность изофермента CYP3A4 и одновременное применение этих препаратов с аторвастатином может привести к повы-шению экспозиции аторвастатина. В связи с этим рекомендуется снизить максимальную дозу аторвастатина и проводить соответствующий мониторинг состояния пациента при одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4. Кон-троль следует осуществлять после начала терапии и на фоне изменения дозы ингибитора. Гемфиброзил/фибраты На фоне применения фибратов в монотерапии периодически отмечали нежелательные реакции, в том числе рабдомиолиз, касающиеся скелетно-мышечной системы. Риск таких реакций возрастает при одновременном применении фибратов и аторвастатина. В случае если одновременного применения этих препаратов невозможно избежать, то следует применять минимальную эффективную дозу аторвастатина, а также следует проводить регулярный контроль состояния пациентов. Эзетимиб Применение эзетимиба связано с развитием нежелательных реакций, в том числе рабдо-миолиза, со стороны скелетно-мышечной системы. Риск таких реакций повышается при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. Для таких пациентов рекомен-дуется тщательное наблюдение. Эритромицин/кларитромицин При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (по 500 мг 4 раза в сут-ки) или кларитромицина (по 500 мг 2 раза в сутки), ингибиторов изофермента CYP3A4, наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (см. разделы «Осо-бые указания» и «Фармакокинетика»). Ингибиторы протеаз Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ин-гибиторы изофермента CYP3A4, сопровождается увеличением концентрации аторваста-тина в плазме крови. Дилтиазем Совместное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг, приво-дит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. раздел «Фармакокинетика»). Циметидин Клинически значимого взаимодействия аторвастатина с циметидином не обнаружено (см. раздел «Фармакокинетика»). Итраконазол Одновременное применение аторвастатина в дозах от 20 мг до 40 мг и итраконазола в до-зе 200 мг приводило к увеличению значения AUC аторвастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Грейпфрутовый сок Поскольку грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингиби-руют изофермент CYP3A4, его чрезмерное потребление (более 1,2 л в день) может вы-звать увеличение концентрации аторвастатина в плазме крови (см. раздел «Фармакоки-нетика»). Ингибиторы транспортного белка Аторвастатин представляет собой субстрат транспортеров ферментов печени (см. раздел «Фармакокинетика»). Совместное применение аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут приводило к повышению уровня воздействия аторвастатина (соотношение AUC: 8,7) (см. раздел «Фармакокинетика»). Циклоспорин является ингибитором транспортного полипептида органических анионов 1В1 (ОАТР1В1), ОАТР1ВЗ, протеина, ассоциированного с множественной лекарствен-ной устойчивостью 1 (МЛУ1) и белка резистентности рака молочной железы, а также CYP3A4, следовательно, он повышает уровень воздействия аторвастатина. Суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Глекапревир и пибрентасвир являются ингибиторами ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, МЛУ1 и бел-ка резистентности рака молочной железы, следовательно, они повышают уровень воздей-ствия аторвастатина. Суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Совместное применение аторвастатина в дозе 20 мг и летермовира в дозе 480 мг в сутки приводило к повышению уровня воздействия аторвастатина (соотношение AUC: 3,29) (см. раздел «Фармакокинетика»). Летермовир является ингибитором транспортеров P-gp, BCRP, MRP2, ОАТ2 и печеноч-ного транспортера ОАТР1В1/1ВЗ, таким образом, он усиливает уровень воздействия ато-рвастатина. Суточная доза аторвастатина не должна превышать 20 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Величина опосредованных лекарственных взаимодействий CYP3A и ОАТР1В1/1ВЗ на совместное применение препаратов может отличаться при одновременном назначении летермовира с циклоспорином. Не рекомендуется применять аторвастатин пациентам, получающим терапию летермовиром совместно с циклоспорином. Элбасвир и гразопревир являются ингибиторами ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, МЛУ1 и белка ре-зистентности рака молочной железы, следовательно, они повышают уровень воздействия аторвастатина. Следует применять с осторожностью и в самой низкой необходимой дозе (см. раздел «Способ применения и дозы»). Индукторы изофермента CYP3A4 Совместное применение аторвастатина с индукторами изофермента CYP3A4 (например, эфавирензом, рифампицином или препаратами зверобоя продырявленного) может приво-дить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Вследствие двойственно-го механизма взаимодействия с рифампицином (индуктором изофермента CYP3A4 и ин-гибитором транспортного белка гепатоцитов ОАТР1В1), рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина приводит к существенному снижению концентрации аторва-статина в плазме крови (см. раздел «Фармакокинетика»). Однако влияние рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно и в случае,