Дозировка
40 мг
Количество в упаковке
30
Действующее вещество
Аторвастати
Производитель
Фармпроект АО
Срок хранения
2 года. Не применять по истечении срока годности.
Условия хранения
Хранить при температуре от 2℃ до 25℃. Хранить в недоступном для детей месте.
Состав
Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Действующее вещество: аторвастатин кальция (в пересчете на аторвастатин) - 43,40 мг (40,00 мг).
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), кальция карбанат, лактозы моногидрат, кроскармеллоза натрия, гипролоза, магния стеарат, полисорбат 80.
Пленочная оболочка: Опадрай белый (YS-1-7040) [гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), макрогол, титана диоксид, тальк]
Фармакологические действия
Гиполипидемическое средство - ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор
Описание лекарственной формы
Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета; на поперечном разрезе ядро от белого до почти белого цвета.
Фармакокинетика
Всасывание
Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь: время достижения его максимальной концентрации (ТСmах) в плазме крови составляет 1-2 ч. У женщин максимальная концентрация аторвастатина (Сmах) на 20 % выше, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) - на 10 % ниже, чем у мужчин. Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток составляет 95-99 % по сравнению с аторвастатитном в виде раствора. Абсолютная биодоступность - около 14 %, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30 %. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или при «первичном прохождении» через печень. Прием пищи несколько снижает скорость и степень абсорбции препарата (на 25 % и 9 %, соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения Сmах и AUC), однако снижение ХС-ЛПНП сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Несмотря на то, что после приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (Сmах и AUC, примерно, на 30 %), чем после приема в утреннее время, снижение концентрации ХС-ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают препарат.
Распределение
Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связь с белками плазмы крови не менее 98 %. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляет около 0,25, т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.
Метаболизм
Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и пара- гидроксилированных производных и различных продуктов ?-окисления. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70 % снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что изофермент CYP3A4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации аторвастатина в плазме крови при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента. Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Аторвастатин не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется, главным образом, изоферментом CYP3A4, поэтому его существенное влияние на фармакокинетику других субстратов изофермента CYP3A4 маловероятно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Выведение
Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). Период полувыведения (Т1/2) составляет около 14 ч, при этом ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70 % определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 ч благодаря их наличию. После приема внутрь в моче обнаруживается менее 2 % от принятой дозы препарата.
Аторвастатин является субстратом для транспортеров ферментов печени, транспортером ОАТР1В1 и ОАТР1В3. Метаболитами аторвастатина являются субстраты ОАТР1В1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат транспортеров оттока МЛУ1 и белка резистентности рака молочной железы, которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и билиарный клиренс аторвастатина.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
Концентрации аторвастатина в плазме крови у пациентов старше 65 лет выше (Сmах примерно на 40 %, AUC примерно на 30 %), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Различий в эффективности и безопасности препарата или достижении целей гиполипидемической терапии у пожилых пациентов по сравнению с общей популяцией не выявлено.
Дети
В 8-недельном открытом исследовании дети (в возрасте 6-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходной концентрацией ХС-ЛПНП ? 4 ммоль/л получали терапию аторвастатином в виде жевательных таблеток 5 мг или 10 мг или таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозе 10 мг или 20 мг 1 раз в сутки, соответственно. Единственная значительная ковариата в фармакокинетической модели популяции, получающей аторвастатин, была масса тела. Кажущийся клиренс аторвастатина у детей не отличался от такового у взрослых пациентов при аллометрическом измерении по массе тела. В диапазоне действия аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина отмечалось последовательное снижение ХС-ЛПНП и ХС.
Недостаточность функции почек
Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его влияние на показатели липидного обмена, в связи с этим изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Исследований применения аторвастатина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не проводилось. Аторвастатин не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы крови.
Недостаточность функции печени
Концентрация препарата значительно повышается (Сmах - примерно в 16 раз, AUC - примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) (см. раздел «Противопоказания»).
Печеночный захват всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, происходит с участием транспортера ОАТР1В1. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 имеется риск повышения экспозиции аторвастатина, что может привести к повышению риска развития рабдомиолиза. Полиморфизм гена, кодирующего ОАТР1В1 (SLCO1B1 c.521СС) связан с повышением экспозиции (AUC) аторвастатина в 2,4 раза по сравнению с пациентами без такого генотипического изменения (с.521TT). У таких пациентов также может наблюдаться нарушение захвата аторвастатина печенью, связанное с генетическими нарушениями. Возможные последствия в отношении эффективности неизвестны.
Фармакодинамика
Аторвастатин - селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалонат - предшественник стероидов, включая холестерин. Синтетическое гиполипидемическое средство.
У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает концентрацию в плазме крови общего холестерина (ХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и аполипопротеина В (апо-В), а также холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ), вызывает повышение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП).
Аторвастатин снижает концентрации ХС и ХС-ЛПНП в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез ХС в печени и увеличивая число «печеночных» рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ХС-ЛПНП.
Аторвастатин уменьшает образование ХС-ЛПНП и число частиц ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными качественными изменениями ЛПНП-частиц, а также снижает концентрацию ХС-ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной семейной гиперхолестеринемией, устойчивой к терапии другими гиполипидемическими средствами.
Аторвастатин в дозах от 10 мг до 80 мг снижает концентрацию ХС на 30-46 %, ХС-ЛПНП - на 41-61 %, апо-В - на 34-50 % и ТГ - на 14-33 %. Результаты терапии сходны у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в том числе, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает концентрацию общего ХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, апо-В, ТГ и повышает концентрацию ХС-ЛПВП.
У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает концентрацию холестерина липопротеинов промежуточной плотности (ХС-ЛППП).
У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIа и IIb по классификации Фредриксона среднее значение повышения концентрации ХС-ЛПВП при лечении аторвастатином (10-80 мг) по сравнению с исходным показателем составляет 5,1-8,7 % и не зависит от дозы. Имеется значительное дозозависимое снижение величины соотношений: общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП на 29-44 % и 37-55 %, соответственно.
Аторвастатин в дозе 80 мг достоверно снижает риск развития ишемических осложнений и смертность на 16 % после 16-недельного курса, а риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда, - на 26 % (исследование уменьшения выраженности ишемии миокарда на фоне интенсивной гиполипидемической терапии (MIRACL)). У пациентов с различными исходными концентрациями ХС-ЛПНП аторвастатин вызывает снижение риска ишемических осложнений и смертность (у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией у мужчин, женщин и у пациентов в возрасте моложе и старше 65 лет).
Снижение концентрации в плазме крови ХС-ЛПНП лучше коррелирует с дозой аторвастатина, чем с его концентрацией в плазме крови. Дозу подбирают с учетом терапевтического эффекта (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Терапевтический эффект достигается через 2 недели после начала терапии, достигает максимума через 4 недели и сохраняется в течение всего периода терапии.
Профилактика сердечно-сосудистых осложнений
Аторвастатин в дозе 10 мг снижает относительный риск развития коронарных осложнений (ишемической болезни сердца (ИБС) с летальным исходом и нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) на 36 %, общие сердечно-сосудистые осложнения на 29 %, фатальный и нефатальный инсульт на 26 % (исследование аторвастатина у пациентов с АГ и факторами риска (ASCOTLLA)).
Сахарный диабет
У пациентов с сахарным диабетом терапия аторвастатином снижает относительный риск развития основных сердечно-сосудистых осложнений (фатальный и нефатальный ИМ, безболевая ишемия миокарда, летальный исход в результате обострения ИБС, нестабильная стенокардия, шунтирование коронарной артерии, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика, процедуры реваскуляризации, инсульт) на 37 %, ИМ (фатальный и нефатальный) на 42 %, инсульт (фатальный и нефатальный) на 48 % вне зависимости от пола, возраста пациента или исходной концентрации ХС-ЛПНП (исследование аторвастатина при сахарном диабете 2 типа (CARDS)).
Атеросклероз
У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг в сутки приводит к уменьшению общего объема атеромы на 0,4 % за 1,8 месяца терапии (исследование обратного развития коронарного атеросклероза на фоне интенсивной гиполипидемической терапии (REVERSAL)).
Повторный инсульт
Аторвастатин в дозе 80 мг в сутки уменьшает риск повторного фатального или нефатального инсульта у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) без ИБС в анамнезе (исследование по профилактике инсульта при интенсивном снижении концентрации холестерина (SPARCL)), на 16 % по сравнению с плацебо. При этом значительно снижается риск основных сердечно-сосудистых осложнений и процедур реваскуляризации. Сокращение риска сердечно-сосудистых нарушений при терапии аторвастатином отмечается у всех групп пациентов, кроме той, куда вошли пациенты с первичным или повторным геморрагическим инсультом.
Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений
У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с 10 мг, достоверно снижает относительный риск развития больших сердечно-сосудистых событий на 22 %, нефатального ИМ (не связанного с процедурами реваскуляризации) на 22 %, фатального и нефатального инсульта на 25 % (сравнение высокоинтенсивной терапии аторвастатином и терапии умеренной интенсивности у пациентов с ИБС (по данным исследования TNT)).
Показания
- У пациентов с первичной гиперхолестеринемией гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией и комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (типы IIа и IIb по Фредриксону) в сочетании с диетой для снижения повышенных уровней общего холестерина холестерина ЛПНП аполипопротеина В и триглицеридов и повышения уровня холестерина ЛПВП
- для лечения больных с повышенными сывороточными уровнями триглицеридов (тип IV по Фредриксону) и больных с дисбеталипопротеинемией (тип III по Фредриксону) у которых диетотерапия не дает адекватного эффекта
- у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией для снижения уровней общего холестерина и холестерина ЛПНП когда диетотерапия и другие нефармакологические методы лечения оказываются недостаточно эффективными.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к компонентам препарата;
- активные заболевания печени или повышение активности "печеночных" ферментов неясного генеза (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы);
- Печеночная недостаточность (степень тяжести по классификации Чайлд-Пью А и В);
- беременность;
- период грудного вскармливания;
- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
- непереносимость лактозы дефицит лактазы синдром глюкозо-галактозной мальабсорбци
Применение при беременности и кормлении грудью
Аторвастатин противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.
Неизвестно выводится ли аторвастатин с грудным молоком. Учитывая возможность нежелательных явлений у грудных детей при необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны использовать адекватные средства контрацепции. Аторвастатин можно назначать женщинам репродуктивного возраста только в том случае если вероятность беременности у них очень низкая и пациентка информирована о возможном риске лечения для плода.
Способ применения и дозы
Обычно начальная доза равна 10 мг 1 раз в сутки. Доза варьирует от 10 до 80 мг/сутки. Препарат можно принимать в любое время дня один раз в сутки независимо от приема пищи. Дозы следует подбирать индивидуально с учетом исходного уровня холестерина ЛПНП цели терапии и реакции пациента на лечение. В начале и/или во время повышения дозы Аторвататина-Тева необходимо каждые 2-4 недели контролировать уровни липидов в плазме крови и соответствующим образом корригировать дозу.
Осуществлять коррекцию дозы следует с интервалами не менее 4 недель. Максимальная суточная доза составляет 80 мг.
Для пациентов с установленной ишемической болезнью сердца (ИБС) и других пациентов имеющих высокий риск сердечно-сосудистых осложнений рекомендуется постановка следующих целей коррекции уровней липидов: холестерин ЛПНП менее 30 ммоль/л (или менее 115 мг/дл) и общий холестерин менее 50 ммоль/л (или менее 190 мг/дл).
Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная гиперлипидемия)
У большинства пациентов необходимый контроль уровней липидов обеспечивается приемом 10 мг Аторвастатина-Тева один раз в день. Существенный терапевтический эффект наблюдается обычно уже через 4 недели. При длительном лечении этот эффект сохраняется.
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия
Лечение пациентов следует начинать с назначения 10 мг Аторвастатина-Тева в день. Осуществляя индивидуальную коррекцию дозы каждые 4 недели следует довести ее до 40 мг/день. После этого можно увеличивать дозу до максимального уровня равного 80 мг/день или применять комбинированное назначение 40 мг Аторвастатина-Тева и секвестранта желчных кислот.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
Назначают в дозе 80 мг 1 раз в сутки.
У пациентов с почечной недостаточностью
Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови или степень снижения липидов при его применении; в связи с этим какой-либо коррекции дозы у пациентов с заболеванием почек не требуется.
У пациентов с печеночной недостаточностью
При печеночной недостаточности может потребоваться снижение дозы или отмена препарата (см. раздел "Особые указания").
Побочные действия
Аторвастатин обычно хорошо переносится; побочные реакции, как правило, легкие и преходящие.
Побочные реакции распределены по частоте в соответствии со следующей классификацией: часто (? 1/100 до < 1/10), нечасто (> 1/1000 до < 1/100), редко (> 1/10000 до < 1/1000), очень редко (? 1/10000), частота неизвестна (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).
Инфекционные и паразитарные заболевания:
часто - назофарингит.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
редко - тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы:
часто - аллергические реакции;
очень редко - анафилаксия.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
часто - гипергликемия;
нечасто - гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия;
частота неизвестна - сахарный диабет: частота развития зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы крови натощак ? 5,6 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2, повышенная концентрация ТГ, артериальная гипертензия в анамнезе).
Нарушения психики:
нечасто - «кошмарные» сновидения, бессонница;
частота неизвестна - депрессия.
Нарушения со стороны нервной системы:
часто - головная боль;
нечасто - головокружение, парестезия, гипестезия, нарушение вкусового восприятия, амнезия;
редко - периферическая нейропатия;
частота неизвестна - потеря или снижение памяти.
Нарушения со стороны органа зрения:
нечасто - возникновение «пелены» перед глазами;
редко - нарушение зрения.
нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:
нечасто - шум в ушах
очень редко - потеря слуха.
нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
часто - боль в горле, носовое кровотечение;
частота неизвестна - единичные случаи интерстициального заболевания легких (обычно при длительном применении).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
часто - запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея;
нечасто - рвота, боль в животе, отрыжка, панкреатит, дискомфорт в животе.
нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
нечасто - гепатит;
редко - холестаз;
очень редко - вторичная почечная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
нечасто - крапивница, кожный зуд, кожная сыпь, алопеция;
редко - ангионевротический отек, буллезная сыпь, полиморфная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
часто - миалгия, артралгии, боль в конечностях, судороги мышц, припухлость суставов, боль в спине, мышечно-скелетные боли;
нечасто - боль в шее, мышечная слабость;
редко - миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендопатия (в некоторых случаях с разрывом сухожилия);
частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:
нечасто - импотенция;
очень редко - гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
нечасто - недомогание, астенический синдром, боль в груди, периферические отеки, повышенная утомляемость, лихорадка.
Лабораторные и инструментальные данные:
часто - отклонение от нормы результатов «печеночных» тестов (ACT и АЛТ), повышение активности сывороточной креатинфосфокиназы (КФК);
нечасто - лейкоцитурия;
частота неизвестна - повышение концентрации гликозилированного гемоглобина (НbА1).
Дети
Побочные реакции, связанные с приемом препарата Аторвастатин по количеству не отличались от реакций на фоне приема плацебо. Наиболее частыми реакциями, вне зависимости от частоты контроля, являлись инфекции.
Взаимодействие
Действие лекарственных препаратов на эффекты аторвастатина
Риск миопатии при лечении ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы увеличивается при одновременном применении с циклоспорином фибратами макролидами (включая эритромицин) азольными противогрибковыми средствами или никотиновой кислотой.
В некоторых редких случаях данные комбинации могут вызывать рабдомиолиз сопровождающийся почечной недостаточностью. В связи с этим необходима тщательная оценка соотношения возможного риска и ожидаемой пользы комбинированного лечения (см. раздел “Особые указания”).
Ингибиторы изофермента CYP3A4
Метаболизм аторвастатина осуществляется при участии изофермента CYP3A4. При одновременном применении аторвастатина с ингибиторами изофермента CYP3A4 (например циклоспорином макролидными антибиотиками например эритромицином и кларитромицином нефазодоном азольными противогрибковыми препаратами например итраконазолом и ингибиторами ВИЧ-протеазы) могут возникать лекарственные взаимодействия.
При комбинированном применении препаратов могут отмечаться повышенные концентрации аторвастатина в плазме крови. Одновременное применение с лекарственными средствами снижающими концентрацию эндогенных стероидных гормонов (в том числе циметидином кетоконазолом спиронолактоном) увеличивает риск снижения эндогенных стероидных гормонов.
Ингибиторы транспортного белка ОАТР1В1
Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами для транспортного белка ОАТР1В1. Ингибиторы транспортного белка ОАТР1В1 (например циклоспорин) могут увеличивать биодоступность аторвастатина.
Итраконазол
При одновременном применении аторвастатина и итраконазола было выявлено увеличение AUC до показателя превысившего норму в три раза
Ингибиторы протеаз
Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз известными как ингибиторы изофермента CYP3A4 сопровождалось увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови.
Грейпфрутовый сок
Грейпфрутовый сок содержит не менее одного ингредиента являющегося ингибитором изофермента CYP3A4 и может вызывать увеличение концентрации в плазме кроме тех препаратов которые метаболизируются изоферментом CYP3A4. Суточное потребление 240 мл грейпфрутового сока увеличивало AUC аторвастатина на 37 % и уменьшало AUC активного ортогидрокси-метаболита на 204 %. Потребление большого количества грейпфрутового сока (более 12 л в день в течение 5 дней) увеличивало AUC аторвастатина в 25 раза а AUC активных ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатина + его метаболитов) - в 13 раза. В связи с этим потребление больших количеств грейпфрутового сока в период лечения аторвастатином не рекомендуется.
Индукторы изофермента CYP3A4
Одновременное применение аторвастатина с лекарственными препаратами индуцирующими изофермент CYP3A4 (рифампицин феназон эфавиренз препараты Зверобоя продырявленного) может значительно снижать концентрацию аторвастатина в плазме крови. Механизм взаимодействия с аторвастатином и другими субстратами изофермента CYP3A4 неизвестен; однако следует учитывать возможность этих взаимодействий при применении препаратов с низким терапевтическим индексом - в частности антиаритмических средств III класса например амиодарона.
Эзетимиб фузидиевая кислота
При одновременном применении повышается риск возникновения нежелательных эффектов со стороны скелетно-мышечной системы в том числе рабдомиолиза.
Гемфиброзил/фибраты
Риск миопатии вызываемой аторвастатином может возрастать при одновременном применении с фибратами. Исследования in vitro свидетельствуют о том что гемфиброзил может также взаимодействовать с аторвастатином посредством ингибирования его глюкуронирования что может вызывать повышение концентраций аторвастатина в плазме крови (см. раздел “Особые указания”).
Колестипол
При одновременном применении с колестиполом было отмечено снижение концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 25%. Однако при комбинированном применении аторвастатина и колестипола воздействие на липиды было более выраженным чем при применении каждого из этих препаратов в отдельности.
Антациды
При одновременном приеме внутрь аторвастатина и суспензии содержащей магния и алюминия гидроксид концентрация аторвастатина в плазме крови снижалась примерно на 35%; однако концентрация ЛПНП при этом не менялась.
Феназон
При одновременном применении аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона поэтому можно предположить что взаимодействие с другими лекарственными препаратами которые метаболизируются теми же изоферментами цитохрома Р450 не ожидается.
Циметидин
Исследование одновременного применения циметидина и аторвастатина не выявило значимого взаимодействия между данными препаратами.
Амлодипин
При одновременном применении 80 мг аторвастатина и 10 мг амлодипина изменений аторвастатина в равновесном состоянии выявлено не было.
Прочие
Не отмечено клинически значимого нежелательного взаимодействия аторвастатина и гипотензивных средств.
Аторвастатин не оказывал клинически значимою влияния на концентрацию терфенадина в плазме крови который мета6олизируется с помощью изофермента CYP3A4. В связи с этим представляется маловероятным что аторвастатин способен существенно повлиять на фармакокинетические параметры других препаратов которые метаболизируются изоферментом CYP3A4.
Таблица 1. Влияние лекарственных препаратов на фармакокинетику аторвастатина при одновременном применении
| Лекарственный препарат применяемый одновременно и режим дозирования | Аторвастатин | ||
| Доза мг | Изменение AUC | Клинические рекомендации | |
| Типранавир 500 мг 2 раза в день / Ритонавир 200 мг 2 раза в день в течение 8 дней (день 14-21) |
40 мг в день 1 10 мг в день 20 |
Увеличение в 94 раза | В тех случаях когда применение аторвастатина необходимо не следует превышать дозу 10 мг аторвастатина в сутки. Пациентам требуется медицинское наблюдение. |
| Циклоспорин 52 мг/кг/день - постоянная доза | 10 мг 1 раз в день | Увеличение в 87 раз | |
| Лопинавир 400 мг 2 раза в день / Ритонавир 2 раза в день в течение 14 дней |
20 мг 1 раз в день в течение 4 дней |
Увеличение в 59 раз |
В тех случаях когда применение аторвастатина необходимо требуется снижение дозы аторвастатина. В случае если доза аторвастатина превышает 20 мг в сутки требуется медицинское наблюдение. |
| Кларитромицин 500 мг 2 раза в день в течение 9 дней | 80 мг 1 раз в день в течение 8 дней | Увеличение в 44 раза | |
|
Саквинавир 400 мг 2 раза вдень / Ритонавир 300 мг 2 раза в день дни 5-7 400 мг с дня 8 с 5 по 18 день через 30 минут после приема аторвастатина |
40 мг 1 раз в день в течение 4 дней |
Увеличение в 39 раза |
В тех случаях когда применение аторвастатина необходимо требуется снижение дозы аторвастатина. В случае если доза аторвастатина превышает 40 мг в сутки требуется медицинское наблюдение. |
|
Дарунавир 300 мг 2 раза вдень/ Ритонавир 100 мг 2 раза в день в течение 9 дней 10 мг 1 раз в день в течение 4 дней |
10 мг 1 раз в день в течение 4 дней |
Увеличение в 33 раза |
|
| Итраконазол 200 мг 1 раз в день в течение 4 дней |
40 мг однократный прием |
Увеличение в 33 раза |
|
| Фозампренавир 700 мг 2 раза в день/ Ритонавир 100 мг 2 раза в день в течение 14 дней |
10 мг 1 раз в день в течение 4 дней |
Увеличение в 25 раза |
|
| Фозампренавир 1400 мг 2 раза в день в течение 14 дней | 10 мг 1 раз в день в течение 28 дней |
Увеличение в 23 раза |
|
| Нелфинавир 1250 мг 2 раза в день в течение 14 дней | 10 мг 1 раз в день в течение 28 дней | Увеличение в 17 раза | Коррекции дозы не требуется |
| Грейпфрутовый сок 240 мл 1 раз в день | 40 мг однократный прием | Увеличение на 37% | Употребление значительного количества грейпфрутового сока при одновременном применении аторвастатина не рекомендуется. |
| Дилтиазем 240 мг 1 раз в день в течение 28 дней |
40 мг однократный прием |
Увеличение на 51% | При назначении или коррекции дозы дилтиазема требуется медицинское наблюдение. |
| Эритромицин 500 мг 4 раза в день в течение 7 дней | 10 мг однократный прием | Увеличение на 33% | Необходима коррекция максимальной дозы аторвастатина и требуется медицинское наблюдение |
| Амлодипин 10 мг однократный прием | 80 мг однократный прием | Увеличение на 18% | Коррекции дозы не требуется |
| Циметидин 300 мг 4 раза в день в течение 2 недель | 10 мг 1 раз в день в течение 4 недель | Снижение менее чем на 1% | Коррекции дозы не требуется |
| Суспензия в состав которой входят магний и алюминий 30 мг 4 раза в день в течение 2 недель |
10 мг 1 раз в день в течение 4 недель |
Снижение на 35% |
Коррекции дозы не требуется |
| Эвафиренц 600 мг 1 раз в день в течение 14 дней | 10 мг в течение 3 дней | Снижение на 41% | Коррекции дозы не требуется |
|
Рифампицин 600 мг 1 раз в день в течение 7 дней (одновременный прием) |
40 мг однократный прием | Увеличение на 30% | В случае если нельзя избежать одновременного приема с рифампицином требуется медицинское наблюдение. |
|
Рифампицин 600 мг 1раз в день в течение 5 дней (раздельные дозы) |
40 мг однократный прием | Снижение на 80% | |
| Гемфиброзил 600 мг 2 раза в день в течение 7 дней | 40 мг однократный прием | Увеличение на 35% | Следует уменьшить начальную дозу и требуется медицинское наблюдение. |
| Фенофибрат 160 мг один раз в день в течение 7 дней | 40 мг однократный прием | Увеличение на 3% | Следует уменьшить начальную дозу и требуется медицинское наблюдение. |
Влияние аторвастатина на другие лекарственные препараты
Дигоксин
При повторном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг равновесные концентрации дигоксина в плазме крови не менялись. Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина увеличивалась примерно на 20%.
Пероральные контрацептивы
При одновременном применении аторвастатина с пероральным контрацептивом содержащим норэтистерон и этинилэстрадиол отмечалось повышение концентраций норэтистерона и этинилэстрадиола в плазме крови. Эти повышения концентраций следует учитывать при выборе доз пероральных контрацептивов. При одновременном применении аторвастатина и перорального контрацептива содержащего норэтистерон и этинилэстрадиол наблюдалось значительное повышение AUC норэтистерона и этинилэстрадиола на 30% и 20% соответственно. Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины получающей аторвастатин.
Варфарин
При одновременном применении аторвастатина с варфарином отмечалось небольшое уменьшение протромбинового времени в первые дни приема аторвастатина; однако в ближайшие 15 дней показатель протромбинового времени возвращался к норме.
Таблица 2. Эффекты аторвастатина на фармакокинетику других лекарственных препаратов при одновременном применении
|
Аторвастатин режим дозирования |
Лекарственный препарат применяемый одновременно | ||
| Лекарственный препарат / доза (мл) | Изменение AUC | Клинические рекомендации | |
| 80 мг 1 раз в день в течение 10 дней | Дигоксин 025 мг 1 раз в день в течение 20 дней | Увеличение на 15% | Требуется медицинское наблюдение |
| 40 мг 1 раз в день в течение 22 дней | Оральный контрацептив 1 раз в день в течение 2 месяцев Норэтиндрон 1 мг Этинилэстрадиол 35 мкг |
Увеличение 28% Увеличение на 19% |
Коррекции дозы не требуется |
| 80 мг 1 раз в день в течение 15 дней | Феназон 600 мг однократный прием | Увеличение на 3% | Коррекции дозы не требуется |
Передозировка
Специфического антидота для лечения передозировки препаратом Аторвастатин нет.
В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение по мере необходимости. Следует провести функциональные тесты печени и контролировать активность КФК. Поскольку препарат активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ неэффективен.
Меры предосторожности
О неблагоприятном влиянии аторвастатина на способность управлять автомобилем и работу с механизмами не сообщалось.
Особые указания
Влияние на печень
Как и при применении других гиполипидемических средств этого класса, при применении препарата Аторвастатин отмечали умеренное повышение (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) активности «печеночных» трансаминаз ACT и АЛТ. Стойкое повышение сывороточной активности «печеночных» трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) наблюдалось у 0,7 % пациентов, получавших препарат Аторвастатин. Частота подобных изменений при применении препарата в дозах 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг составляла 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % и 2,3 %, соответственно. Повышение активности «печеночных» трансаминаз обычно не сопровождалось желтухой или другими клиническими проявлениями. При снижении дозы препарата Аторвастатин, временной или полной отмене препарата активность «печеночных» трансаминаз возвращалась к исходному уровню. Большинство пациентов продолжали прием препарата Аторвастатин в сниженной дозе без каких-либо клинических последствий.
До начала терапии, через 6 недель и 12 недель после начала применения препарата Аторвастатин или после увеличения его дозы необходимо контролировать показатели функции печени. Функцию печени следует контролировать также при появлении клинических признаков поражения печени. В случае повышения активности «печеночных» трансаминаз, АЛТ и ACT следует контролировать до тех пор, пока она не нормализуется. Если повышение активности ACT или АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы сохраняется, рекомендуется снижение дозы или отмена препарата Аторвастатин (см. раздел «Побочное действие»).
Аторвастатин следует применять с осторожностью у пациентов, которые потребляют значительные количества алкоголя и/или имеют в анамнезе заболевание печени. Активное заболевание печени или постоянно повышенная активность «печеночных» трансаминаз плазмы крови неясного генеза являются противопоказанием к применению препарата Аторвастатин (см. раздел «Противопоказания»).
При необходимости совместного применения с летермовиром доза препарата Аторвастатин не должна превышать 20 мг в сутки.
Не рекомендуется назначать препарат Аторвастатин пациентам, принимающим комбинацию препаратов летермовир/циклоспорин
Действие на скелетные мышцы
У пациентов, получавших аторвастатин, отмечалась миалгия (см. раздел «Побочное действие»). Диагноз миопатии следует предполагать у пациентов с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или выраженным повышением активности КФК (более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы). Терапию препаратом Аторвастатин следует прекратить в случае выраженного повышения активности КФК, при наличии подтвержденной миопатии или подозрении на ее развитие. Риск миопатии повышался при одновременном применении лекарственных средств, повышающих системную концентрацию аторвастатина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Фармакокинетика»). Многие из этих препаратов ингибируют метаболизм, опосредованный изоферментом CYP3A4, и/или транспорт лекарственных веществ. Известно, что изофермент CYP3A4 - основной изофермент печени, участвующий в биотрансформации аторвастатина. Применяя препарат Аторвастатин в сочетании с фибратами, эритромицином, иммунодепрессантами, азольными противогрибковыми средствами, ингибиторами протеазы ВИЧ/ВГС или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г в сутки), врач должен тщательно взвесить ожидаемую пользу лечения и возможный риск. Следует регулярно наблюдать пациентов с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев терапии и в период увеличения дозы любого из указанных средств. В случае необходимости комбинированной терапии следует рассматривать возможность применения более низких начальных и поддерживающих доз вышеперечисленных средств (см. раздел «Способ применения и дозы»). Не рекомендуется одновременное использование аторвастатина и фузидовой кислоты, поэтому во время лечения фузидовой кислотой рекомендована временная отмена аторвастатина. В подобных ситуациях можно рекомендовать периодический контроль активности КФК, хотя такое мониторирование не позволяет предотвратить развитие тяжелой миопатии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
До начала лечения
Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, предрасполагающими к развитию рабдомиолиза. Контроль активности КФК следует проводить в следующих случаях до начала терапии аторвастатином:
- нарушение функции почек;
- гипотиреоз;
- наследственные мышечные нарушения у пациента в анамнезе или в семейном анамнезе;
- уже перенесенное токсическое влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или фибратов на мышечную ткань;
- заболевания печени в анамнезе и/или пациенты, употребляющие алкоголь в значительных количествах;
- у пациентов в возрасте старше 70 лет следует оценить необходимость контроля КФК, учитывая то, что у этих пациентов уже имеются факторы, предрасполагающие к развитию рабдомиолиза;
- ситуации, в которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови, такие как, взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
В таких ситуациях следует оценить соотношение польза/риск и осуществлять медицинское наблюдение за состоянием пациента.
В случае значительного повышения активности КФК (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы), не следует начинать терапию аторвастатином.
При применении препарата Аторвастатин как и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы описаны редкие случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. Фактором риска развития рабдомиолиза может быть предшествующее нарушение функции почек. Таким пациентам следует обеспечить более тщательный контроль за состоянием скелетно-мышечной системы. При появлении симптомов возможной миопатии или наличии факторов риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травмы, метаболические, эндокринные и водно-электролитные нарушения, неконтролируемые судороги) терапию препаратом Аторвастатин следует временно прекратить или полностью отменить.
Внимание! Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или мышечной слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.
Профилактика инсульта посредством активного снижения концентрации холестерина (SPARCL)
В ретроспективном анализе подтипов инсульта у пациентов без ИБС, недавно перенесших инсульт или ТИА, на начальном этапе, получавших аторвастатин в дозе 80 мг, была отмечена более высокая частота случаев развития геморрагического инсульта, по сравнению с пациентами, получающими плацебо. Повышенный риск особенно был заметен у пациентов с геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом в анамнезе в начале исследования. У данной группы пациентов соотношение польза/риск при приеме аторвастатина в дозе 80 мг достаточно не определено, в связи с этим перед началом терапии следует тщательно оценить возможный риск развития геморрагического инсульта у таких пациентов.
После специального анализа клинического исследования с участием 4731 пациентов без ИБС, перенесших инсульт или ТИА в течение предыдущих 6 месяцев, которым был назначен аторвастатин 80 мг в сутки, выявили более высокую частоту геморрагических инсультов в группе аторвастатина 80 мг по сравнению с группой плацебо (55 в группе аторвастатина против 33 в группе плацебо). Пациенты с геморрагическим инсультом на момент включения в исследование имели более высокий риск для повторного геморрагического инсульта (7 в группе аторвастатина против 2-х в группе плацебо). Однако, у пациентов, получавших аторвастатин 80 мг в сутки было меньше инсультов любого типа (265 против 311) и меньше сердечно-сосудистых событий (123 против 204).
Сахарный диабет
Некоторые данные подтверждают, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), как класс, могут приводить к повышению концентрации глюкозы в плазме крови, а у отдельных пациентов с высоким риском развития сахарного диабета может развиться состояние гипергликемии, требующее коррекции как при сахарном диабете. Тем не менее, этот риск не превышает пользу от терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами) с точки зрения сосудистых рисков, поэтому это не может являться причиной для отмены терапии. Пациенты, относящиеся к группе риска (концентрация глюкозы в крови натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м2, повышенная концентрация ТГ в плазме крови, артериальная гипертензия), должны находиться под медицинским контролем, включая контроль биохимических параметров крови, в соответствии с местными рекомендациями.
Интерстициальное заболевание легких
На фоне терапии некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), особенно на фоне длительной терапии, отмечались единичные случаи интерстициального заболевания легких. Могут наблюдаться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае, если у пациента подозревается интерстициальное заболевание легких, следует отменить терапию аторвастатином.
Эндокринная функция
При применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), в том числе и аторвастатина, отмечались случаи повышения гликозилированного гемоглобина (НbА1) и концентрации глюкозы в плазме крови натощак. Тем не менее, риск гипергликемии ниже, чем степень снижения риска сосудистых осложнений на фоне приема ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статины).
Препарат Аторвастатин содержит лактозу. Пациенты с таким редкими врожденными заболеваниями, как непереносимость лактозы, врожденная недостаточность лактазы и нарушение всасывания глюкозы-галактозы не должны применять данный препарат.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмам
Данных о влиянии препарата Аторвастатин на способность управлять транспортными средствами и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, нет. Однако, учитывая возможность развития головокружения, следует соблюдать осторожность при выполнении перечисленных видов деятельности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту