Товар в наличии в следующих аптеках
Действующее вещество
Фебуксостат
Производитель
Алиум АО
Состав
a:2:{s:4:"TEXT";s:65534:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65534:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65534:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65534:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65534:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65534:"a:2:{s:4:"TEXT";s:85552:"Фебуксостат 120 мг.
Вспомогательные вещества:
Маннитол, натрия кроскармеллоза, натрия гидрокарбонат, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, тальк, кремния диоксид коллоидный (аэросил);
Оболочка: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюло-за), макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000), титана диоксид, тальк, краситель железа оксид желтый.
Описание:
Двояковыпуклые таблетки продолговатой формы со скругленными концами, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.
Форма выпуска:
Азурикс® выпускается в таблетках, покрытых пленочной оболочкой в дозировках: 80 мг и 120 мг; в упаковке 30 таблеток.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к фебуксостату и/или к любому из вспомогательных веществ; - детский возраст до 18 лет; - беременность и период грудного вскармливания;
С осторожностью - Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина <30 мл/мин) (эффективность и безопасность изучены недостаточно); - печеночная недостаточность; - аллергические реакции в анамнезе; - ишемическая болезнь сердца; - застойная сердечная недостаточность; - заболевания щитовидной железы; - одновременное применение с меркаптопурином/азатиоприном (возможно повышение концентрации данных веществ в плазме крови и усиление их токсичности); - состояния после трансплантации органов (опыт применения фебуксостата ограничен); - синдром Леша-Нихана (опыт применения фебуксостата ограничен).
Дозировка
120 мг
Показания к применению
Лечение хронической гиперурикемии у пациентов с заболеваниями, сопровождающимися отложением кристаллов уратов, в том числе при наличии тофусов и/или подагрического артрита в настоящее время или в анамнезе.
Азурикс в дозе 120 мг
Лечение и профилактика гиперурикемии у взрослых пациентов, подвергающихся химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском СЛО.
Азурикс показан взрослым пациентам.
Подагра.
Рекомендуемая доза Азурикса составляет 80 мг 1 раз в сутки перорально, независимо от приема пищи. Если концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) после 2–4 нед лечения, дозу Азурикса можно повысить до 120 мг 1 раз в сутки.
Эффект лекарственного средства наступает довольно быстро, что делает возможным повторное определение концентрации мочевой кислоты через 2 нед. Цель лечения — снижение концентрации мочевой кислоты и поддержание ее на уровне <6 мг/дл (357 мкмоль/л).
Продолжительность профилактики приступов подагры составляет не менее 6 мес.
При нарушении функции печени легкой степени рекомендуемая доза составляет 80 мг. Опыт применения лекарственного средства при нарушении функции печени средней степени ограничен.
СЛО.
Рекомендуемая доза Азурикса составляет 120 мг 1 раз в сутки перорально, независимо от приема пищи. Применение Азурикса следует начинать за 2 дня до начала цитотоксической терапии и продолжать не менее 7 сут; однако терапию можно продлить до 9 сут в соответствии с продолжительностью химиотерапии и клинической оценки.
Из опорного исследования фазы III (FLORENCE) были исключены только субъекты с печеночной недостаточностью тяжелой степени. Для пациентов, которые были включены в исследование, коррекции дозы в связи с состоянием функции печени не требуется.
Почечная недостаточность.
Больным с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекции дозы не требуется. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) эффективность и безопасность лекарственного средства изучены недостаточно.
Нарушение функции печени. Исследование эффективности и безопасности фебуксостата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлда — Пью) не проводилось.
Больные пожилого возраста. Для этой категории пациентов коррекции дозы не требуется.
Больные, перенесшие трансплантацию органов. Опыта применения фебуксостата у этой категории пациентов нет, поэтому применение препарата не показано.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Меркаптопурин/азатиоприн.
В соответствии с механизмом действия фебуксостата, состоящем в способности подавлять ксантиноксидазу, его одновременное применение с меркаптопурином/азатиоприном не рекомендуется. Угнетение ксантиноксидазы может приводить к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови, что может вызвать токсическую реакцию. Исследований взаимодействия фебуксостата с препаратами, которые метаболизируются ксантиноксидазой, не проводилось.
Данных по безопасности их одновременного применения при цитотоксической терапии нет.
В ходе исследования пациентам с СЛО с несколькими режимами химиотерапии назначали фебуксостат в дозе 120 мг, включая моноклональные антитела. Однако во время этого исследования взаимодействия «лекарственный препарат — лекарственный препарат» и «лекарственный препарат — заболевание» не исследовались. Поэтому возможность взаимодействия с любыми цитотоксическими препаратами, при сочетанном их назначении, исключать нельзя.
Розиглитазон/субстраты CYP 2C8.
Фебуксостат является слабым ингибитором CYP 2C8 in vitro. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев параллельное введение 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки и 4 мг розиглитазона в однократной дозе не влияло на фармакокинетику розиглитазона и его метаболита N-дезметилрозиглитазона, что демонстрирует, что фебуксостат не подавляет фермент CYP 2C8 in vivo. Таким образом, одновременное введение фебуксостата и розиглитазона или других субстратов CYP 2C8 не требует коррекции дозы для этих препаратов.
Теофиллин.
Проведено исследование взаимодействия фебуксостата с участием здоровых добровольцев для оценки влияния угнетения ксантиноксидазы на повышение уровня теофиллина в циркулирующей крови, отмечаемое при других ингибиторах ксантиноксидазы. Результаты показали, что одновременное применение фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не показало никаких фармакокинетических взаимодействий или влияния на безопасность теофиллина. Фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без особых оговорок. Данные о применении фебуксостата в дозе 120 мг отсутствуют.
Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации.
Метаболизм фебуксостата зависит от активности УДФ-глюкуронилтрансферазы. Лекарственные средства, подавляющие процесс глюкуронизации, например НПВП и пробенецид, теоретически могут изменять выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостата и напроксена по 250 мг 2 раза в сутки отмечено усиление действия фебуксостата (Cmax составляет 28%, AUC — 41%, Т1/2 — 26%). В ходе клинических исследований применение напроксена и других НПВП/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым увеличением выраженности и повышением частоты побочных реакций. Таким образом, фебуксостат можно применять одновременно с напроксеном без изменения их дозы.
Ингибиторы глюкуронизации.
Мощные индукторы УДФ-глюкуронилтрансферазы могут усиливать метаболизм и снижать эффективность фебуксостата. У пациентов, которые применяют мощные индукторы глюкуронизации, рекомендуется контролировать уровень мочевой кислоты в плазме крови через 1–2 нед одновременной терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение уровня фебуксостата в плазме крови.
Колхицин/индометацин/гидрохлоротиазид/варфарин.
Фебуксостат можно применять одновременно с колхицином или индометацином без изменения дозы препаратов. Также не требуется корригировать дозу фебуксостата при сочетанном применении с гидрохлоротиазидом. Одновременное применение фебуксостата с варфарином не требует изменения дозы последнего. Применение фебуксостата (80 или 120 мг 1 раз в сутки) с варфарином не влияет на фармакокинетику последнего. Одновременное применение с фебуксостатом также не влияло на международное нормализованное отношение и активность фактора VII.
Дезипрамин/субстраты CYP 2D6.
По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором CYP 2D6. В ходе исследований с участием здоровых добровольцев, получавших 120 мг фебуксостата, отмечено увеличение AUC дезипрамина (субстрат CYP 2D6) на 22%, что свидетельствует о слабом ингибирующем действии фебуксостата in vivo. Таким образом, при одновременном применении фебуксостата и субстратов CYP 2D6 нет необходимости изменять их дозы.
Антацидные средства.
При одновременном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид и алюминия гидроксид, отмечается торможение всасывания фебуксостата (примерно на 1 ч) и снижение Cmax на 32%, однако AUC фебуксостата существенно не изменяется, поэтому фебуксостат можно сочетать с применением антацидных средств.
Передозировка
В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.
Фармакологическое действие
Фармакодинамика:
Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется при такой реакции: гипоксантин > ксантин > мочевая кислота. Ксантиноксидаза является катализатором обоих этапов этой реакции. Фебуксостат — производное 2-арилтиазола. Его терапевтическое действие связано со снижением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови путем селективного подавления ксантиноксидазы. Фебуксостат — это мощный и селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (NP-SIXO), его константа угнетения (Кі) in vitro составляет <1 нМ. Показано, что фебуксостат в значительной степени подавляет активность как окисленной, так и восстановленной формы ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях фебуксостат на влияет на другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза. Клиническая эффективность и безопасность:
Подагра
Эффективность препарата фебуксостата подтверждена в ІІІ фазе трех основных исследований (2 основных исследования APEX и FACT и дополнительное исследование CONFIRMS, описаны ниже), включающих 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой. В каждом из этих основных исследований ІІІ фазы фебуксостат более эффективно снижал плазменную концентрацию мочевой кислоты и поддерживал ее на должном уровне по сравнению с аллопуринолом. Первичной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях была доля пациентов, у которых в течение последних 3 мес концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS III фазы, результаты которого стали доступны после первой регистрации препарата, первичной конечной точкой эффективности стала доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в плазме крови не превышала 6,0 мг/дл на момент последнего визита. В эти исследования не включали пациентов, перенесших трансплантацию органов.
Исследование APEX. Рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование эффективности фебуксостата с контролем плацебо и аллопуринола ІІІ фазы (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat — APEX) длилось 28 нед. Всего рандомизированы 1072 пациента: плацебо (n=134), фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки (n=267), фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки (n=269), фебурсостат в дозе 240 мг 1 раз в сутки (n=134) и аллопуринол (в дозе 300 мг 1 раз в сутки (n=258) у пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина >1,5 мг/дл или 100 мг 1 раз в сутки (n=10) у пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина >1,5 и <2,0 мг/дл). Для оценки безопасности фебуксостат назначали в дозе 240 мг (в 2 раза выше максимальной рекомендуемой дозы).
Исследование APEX показало статистически достоверное преимущество обоих режимов лечения фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки и фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг (n=258)/100 мг (n=10) в снижении плазменной концентрации мочевой кислоты <6 мг/дл (357 мкмоль/л) Исследование FACT. Исследование эффективности фебуксостата с аллопуринол-контролем (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) III фазы — рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование продолжительностью 52 нед. Всего рандомизированы 760 пациентов на группы: фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки (n=256), фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки (n=251) и аллопуринол 300 мг 1 раз в сутки (n=253).
Исследование FACT показало статистически достоверное преимущество обоих режимов (фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки и фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки) по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг относительно снижения и поддержания сывороточной концентрации мочевой кислоты <6 мг/дл (357 мкмоль/л).
Результаты оценки первичной конечной точки эффективности.
Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) при трех последних ежемесячных визитах: 1. APEX (28 нед) Фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки: 48%* (n=262) Фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки: 65%*, # (n=269) Аллопуринол 300/100 мг 1 раз в сутки1: 22% (n=268) 2. FACT (52 нед) Фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки: 53%* (n=255) Фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки: 62%* (n=250) Аллопуринол 300/100 мг 1 раз в сутки1: 21% (n=251) 3. Объединенные результаты
Фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки: 51%* (n=517) Фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки: 51%* (n=517) Аллопуринол 300/100 мг 1 раз в сутки1: 22% (n=519) 1Результаты среди пациентов, получавших 100 мг 1 раз в сутки (n=10: пациенты с исходной сывороточной концентрацией креатинина >1,5 и <2,0 мг/дл) или 300 мг 1 раз в сутки (n=509), в ходе анализа были объединены. *р<0,001 по сравнению с аллопуринолом; #p<0,001 по сравнению с дозой 80 мг.
Фебуксостат быстро снижал сывороточную концентрацию мочевой кислоты, причем данный эффект сохранялся в течение длительного времени. Снижение концентрации мочевой кислоты в плазме <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на 2-й неделе исследования и сохранялось в дальнейшем во время лечения.
Исследование CONFIRMS. Рандомизированное контролируемое исследование III фазы CONFIRMS продолжительностью 26 нед проводили для оценки безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 и 80 мг по сравнению с аллопуринолом в дозах 300 и 200 мг для пациентов с подагрой и гиперурикемией. Всего рандомизированы 2269 пациентов: фебуксостат в дозе 40 мг 1 раз в сутки (n=757), фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки (n=756) и аллопуринол 300/200 мг 1 раз в сутки (n=756). Не менее 65% пациентов имели нарушения функции почек легкой и средней степени (с клиренсом креатинина 30–89 мл/мин). Профилактика приступов подагры была обязательной в течение 26 нед.
Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) в последний визит составила 45% для фебуксостата 40 мг, 67% — для фебуксостата 80 мг и 42% — для аллопуринола 300/200 мг соответственно.
Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с нарушением функции почек
В исследовании APEX оценивали эффективность препарата с участием 40 пациентов с нарушением функции почек (с исходной сывороточной концентрацией креатинина >1,5 и <2,0 мг/дл). Таким пациентам, рандомизированным в группу аллопуринола, дозу препарата снижали до 100 мг 1 раз в сутки. Первичная конечная точка эффективности была достигнута в группах фебуксостат у 44% (80 мг 1 раз в сутки), 45% (120 мг 1 раз в сутки) и 60% (240 мг 1 раз в сутки) пациентов по сравнению с 0% в группах аллопуринола 100 мг 1 раз в сутки и плацебо.
При этом клинически значимых различий в снижении концентрации в сыворотке крови мочевой кислоты в процентах у здоровых добровольцев не отмечено, независимо от функционального состояния почек (58% в группе с нормальной функцией почек и 55% в группе с тяжелым нарушением функции почек).
Проспективный анализ, проведенный с участием пациентов с подагрой и нарушением функции почек с помощью исследования CONFIRMS, показал, что фебуксостат был значительно эффективнее: уровень мочевой кислоты в сыворотке крови снижался <6,0 мг/дл по сравнению с аллопуринолом 300/200 мг у пациентов с подагрой и нарушением функции почек легкой и средней степени (65% испытуемых).
Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с сывороточной концентрацией мочевой кислоты >10 мг/дл
Исходную концентрацию мочевой кислоты >10 мг/дл в сыворотке крови отмечали примерно у 40% пациентов (комбинированные исследования APEX и FACT). Среди этих пациентов первичная конечная точка эффективности (сывороточная концентрация мочевой кислоты <6 мг/дл в последние 3 визита) была достигнута в группах фебуксостат у 41% (80 мг 1 раз в сутки), 48% (120 мг 1 раз в сутки) и 66% (240 мг 1 раз в сутки) пациентов по сравнению с 9% в группе аллопуринола 300/100 мг 1 раз в сутки и 0% в группе плацебо.
По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (с сывороточной концентрацией мочевой кислоты <6,0 мг/дл в последний визит), в группе с исходной плазменной концентрацией мочевой кислоты >10 мг/дл, которые получали фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки, составила 27% (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки — 49% (125/254) и аллопуринол 300/200 мг 1 раз в сутки — 31% (72/230 соответственно).
Клинические результаты: процент пациентов, которым требуется терапия по поводу приступов подагры
Исследование APEX. В течение 8-недельного профилактического периода данные пациентов из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36%), которым требовалась терапия в связи с приступами подагры, сравнивали с таковыми пациентов, применявших фебуксостат 80 мг (28%), аллопуринол 300 мг (23%) или плацебо (20%). Частота приступов была выше после профилактического периода и со временем постепенно снижалась. У 46–55% пациентов проводили лечение приступов подагры с 8-й и с 28-й недели. Приступы подагры, возникшие в течение последних 4 нед испытаний (24–28 нед), отмечены у 15% (фебуксостат 80 и 120 мг), 14% (аллопуринол 300 мг) и 20% (плацебо) пациентов.
Исследование FACT. В течение 8-недельного профилактического периода данные пациентов из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36%), которым требовалась терапия в связи с приступами подагры, сравнивали с таковых участников двух терапевтических групп, применявших фебуксостат 80 мг (22%) или аллопуринол 300 мг (21%). После 8-недельного профилактического периода частота приступов повысилась и со временем постепенно снизилась (64 и 70% пациентов, получавших лечение по поводу приступов подагры с 8-й по 52-ю неделю). Приступы подагры в течение последних 4 нед испытаний (49–52 нед) зарегистрированы у 6–8% (фебуксостат 80 и 120 мг) и 11% (аллопуринол 300 мг) пациентов.
Доля пациентов, которым требовалось лечение по поводу обострений подагры (исследование APEX и FACT), была меньше в группах, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови после лечения снижалась до <6,0; <5,0 или <4,0 мг/дл по сравнению с группами, в которых средний уровень мочевой кислоты составлял >6,0 мг/дл в последние 32 нед лечения (с 20–24-й по 49–52-ю неделю).
Во время исследования CONFIRMS доля пациентов, которым требовалось лечение по поводу приступов подагры (1 день каждые 6 мес), составила 31 и 25% в группах, получавших соответственно фебуксостат 80 мг и аллопуринол. Различий в соотношении пациентов, которым требовалось лечение по поводу приступов подагры, между группами, которые применяли фебуксостат 80 и 40 мг, не отмечалось.
Долгосрочные расширенные открытые исследования
Исследование EXCEL (C 02-021). Исследование EXCEL является 3-летним открытым мультицентровым рандомизированным расширенным аллопуринол-контролируемым исследованием безопасности III фазы, которое проводилось для оценки безопасности с участием пациентов, прошедших основные исследования III фазы (APEX или FACT). Всего в исследование включено 1086 пациентов: фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки (n=649), фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки (n=292) или аллопуринол 300/100 мг 1 раз в сутки (n=145). Примерно для 69% пациентов коррекции терапии для достижения окончательного стабильного результата не требовалось. Пациентов, концентрация мочевой кислоты в плазме крови у которых при трехкратном последовательном измерении составляла >6,0 мг/дл, исключали из исследования.
Уровень концентрации в сыворотке крови мочевой кислоты с течением времени не изменилась (например, у 91 и 93% пациентов, которые сначала применяли фебуксостат в дозах 80 и 120 мг соответственно, уровень концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови составляла <6,0 мг/дл на 36-й месяц).
По данным 3-летнего наблюдения, у менее чем 4% пациентов, которым требовалось лечение по поводу приступов подагры, отмечено снижение частоты приступов подагры на 16–24-й и 30–36-й месяц (то есть более чем у 96% пациентов необходимость в лечении в связи с приступами подагры отсутствует).
У 46 и 38% пациентов, получавших окончательное стабильное лечение фебуксостатом в дозе 80 или 120 мг соответственно 1 раз в сутки, отмечалось полное исчезновение первичного пальпируемого тофуса.
Исследование FOCUS (TMX-01-005) — 5-летнее открытое мультицентровое расширенное исследование безопасности II фазы, которое проводилось с участием пациентов, закончивших применять фебуксостат на протяжении 4 нед в двойной дозировке в слепом испытании TMX-01-004. Исследование включало 116 пациентов, получавших сначала фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки. У 62% пациентов для поддержания сывороточной концентрации мочевой кислоты на уровне <6,0 мг/дл коррекции дозы не требовалось, а 38% пациентам требовалась коррекция дозы для достижения окончательной стабильной концентрации.
Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в плазме крови <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) во время последнего визита составила >80% (81–100%) для каждой из групп по дозе фебуксостата.
В ІІІ фазе клинических исследований у пациентов, получавших фебуксостат, фиксировали незначительные изменения печеночных показателей (5,0%). Частота данных изменений сходна с таковой для аллопуринола (4,2%). В долгосрочных открытых расширенных исследованиях у пациентов, получавших фебуксостат (5,5%) или аллопуринол (5,8%) в течение длительного времени, отмечалось повышение уровня ТТГ (>5,5 мкМЕ/мл).
Синдром лизиса опухоли (СЛО) Эффективность и безопасность применения препарата фебуксостат для профилактики и лечения при СЛО оценивали в исследовании FLORENCE (FLO-01). фебуксостат продемонстрировал лучшее и более быстрое действие в отношении снижения уровня уратов по сравнению с аллопуринолом.
FLORENCE представляло собой рандомизированное (1: 1) двойное слепое опорное исследования III фазы, проведенное для сравнения фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки и аллопуринола в дозе 200–300 мг/сут (средняя суточная доза аллопуринола ± стандартное отклонение: 349,7±112,90 мг) в условиях контроля концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Отобранные пациенты должны были быть кандидатами на лечение аллопуринолом или не иметь доступа к расбуриказе. Первичные конечные точки представляли собой AUC мочевой кислоты в сыворотке крови (AUC sUA1–8) и изменение уровня креатинина в сыворотке крови (sC) с 1-го по 8-й день каждая.
В исследование включили 346 пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, получающими химиотерапию со средней/высокой степенью риска развития СЛО. Среднее значение AUC sUA1–8 мг•ч/дл было значительно ниже при приеме фебуксостат (514,0±225,71 по сравнению с 708,0±234,42; среднее наименьших квадратов для разницы: –196,794 [95% доверительный интервал (ДИ) –238,600... –154,988]; p=0,0001). Кроме того, средний сывороточный уровень мочевой кислоты был значительно ниже при применении фебуксостат, начиная с первых 24 ч лечения и в любой последующий момент времени. Статистически значимых различий по среднему содержанию сывороточного креатинина (%) между фебуксостат и аллопуринолом не было (–0,83±26,98 по сравнению с –4,92±16,70 соответственно; среднее наименьших квадратов для разницы: 4,0970 [95% ДИ –0,6467; 8,8406]; p=0,0903). С учетом вторичных конечных точек статистически значимых различий по частоте развития лабораторно подтвержденного СЛО не отмечено (8,1 и 9,2% для фебуксостат и аллопуринола соответственно; относительный риск (ОР) 0,875 [95% ДИ 0,4408–1,7369]; p=0,8488) и клинической картины синдрома распада опухоли не было (1,7 и 1,2% для фебуксостат и аллопуринола соответственно; ОР 0,994 [95% ДИ 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). Частота всех признаков и симптомов, возникших во время лечения, а также побочных реакций составила 67,6% по сравнению с 64,7% и 6,4% — по сравнению с 6,4% для фебуксостат и аллопуринола соответственно. В исследовании FLORENCE фебуксостат продемонстрировал лучшее и более быстрое действие по снижению уровня мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению с аллопуринолом. Данные для сравнения фебуксостат и расбуриказы в настоящее время отсутствуют. Эффективность и безопасность фебуксостата не установлены для пациентов с острым тяжелым СЛО, например пациентов, у которых другие виды терапии для снижения уратов не действуют.
Доклинические данные по безопасности
Описанные эффекты препарата, отмеченные в ходе клинических исследований при экспозиции, во много раз превышает максимальную экспозицию у человека.
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
Статистически достоверное повышение частоты возникновения опухолей мочевого пузыря (переходно-клеточной папилломы и карциномы) отмечалось только у самцов крыс в группе применения максимальной дозы (примерно в 11 раз превышала экспозицию у человека) и было связано с отложением ксантиновых кристаллов. Вероятного повышения частоты развития других опухолей в исследованиях на самцах и самках мышей и крыс не выявлено. Указанные изменения рассматривались как проявление особенностей метаболизма пуринов и состава мочи и клинического значения не имели.
В стандартных исследованиях на генотоксичность не отмечали биологически значимых генотоксических эффектов фебуксостата.
Фебуксостат в дозах до 48 мг/кг/сут перорально не влиял на фертильность и репродуктивную функцию у самцов и самок крыс.
Данных о нарушениях фертильности, тератогенных эффектах или вредном воздействии на плод не получено. При экспозиции, в 4,3 раза превышающей рекомендуемую для человека, у крыс отмечали усиление токсичности для самки с последующим снижением показателя отлучения от грудного вскармливания и замедлением развития потомства. В исследованиях на беременных крысах при экспозиции, в 4,3 раза превышающей рекомендуемую для человека, и на беременных кроликах при экспозиции, в 13 раз превышающей рекомендуемую для человека, тератогенных эффектов препарата не отмечали.
Фармакокинетика:
У здоровых добровольцев Cmax и AUC повышались пропорционально дозе после одно- и многократного применения фебуксостата в дозах 10–120 мг. При дозах 120–300 мг увеличение AUC было больше, чем пропорционально дозе. При применении доз 10–240 мг каждые 24 ч накопления фебуксостата не отмечалось. Предполагаемый средний терминальный Т1/2 фебуксостата составлял примерно 5–8 ч.
Был проведен популяционный анализ фармакокинетики/фармакодинамики по данным, полученным с участием 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой, которые применяли фебуксостат в дозах 40–240 мг 1 раз в сутки. В целом полученные значения фармакокинетических параметров были сходны с таковыми у здоровых добровольцев, которые, следовательно, являются хорошей моделью для оценки фармакокинетики/фармакодинамики препарата у пациентов с подагрой.
Всасывание.
Фебуксостат быстро (tmax [время достижения Cmax] — 1,0–1,5 ч) и хорошо (84%) всасывается. При одно- и многократном применении фебуксостата перорально в дозах 80 мг или 120 мг 1 раз в сутки Cmaxсоответственно составляет 2,8–3,2 и 5,0–5,3 мкг/мл. Абсолютную биодоступность фебуксостата не анализировали. При многократном применении в дозе 80 мг 1 раз в сутки или при однократном применении в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей Cmax снижалась на 49 и 38%, а AUC — на 18 и 16% соответственно. Однако это не сопровождалось клинически значимыми изменениями степени снижения уровня мочевой кислоты в плазме крови (при многократном применении в дозе 80 мг). Таким образом, лекарственное средство можно применять независимо от приема пищи.
Распределение.
Предполагаемый объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) для фебуксостата изменяется от 29 до 75 л после перорального применения в дозе 10–300 мг. Степень связывания с белками плазмы крови (главным образом с альбумином) составляет 99,2% и не изменяется при повышении дозы с 80 до 120 мг. Для активных метаболитов фебуксостата степень связывания с белками плазмы крови колеблется от 82 до 91%.
Метаболизм.
Фебуксостат активно метаболизируется путем конъюгации с участием уридинфосфатглюконилтрансферазы (УДФ-глюконилтрансферазы) и окисления с участием ферментов системы цитохрома Р450 (CYP). Всего описано 4 фармакологически активных гидроксильных метаболита фебуксостата; 3 из них были выявлены у человека в плазме крови. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием CYP А1, CYP А2, CYP 2С8 и CYP 2С9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под действием УДФ-глюконилтрансферазы 1А1, 1А8, 1А9.
Выведение.
Фебуксостат выделяется из организма печенью и почками. После приема внутрь 14С-фебуксостата в дозе 80 мг примерно 49% выводилось с мочой в неизмененном виде фебуксостата (3%), ацилглюкуронида (30%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13%) и других неизвестных метаболитов (3%). Кроме почечной экскреции, примерно 45% выводилось с калом в виде неизмененного фебуксостата (12%), ацилглюкуронида (1%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25%) и других неизвестных метаболитов (7%).
Особые группы больных.
Почечная недостаточность. При многократном применении фебуксостат в дозе 80 мг не отмечено изменений Сmaxфебуксостата у больных с легкой, умеренной или тяжелой степенью почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостата увеличивалась примерно в 1,8 раза от 7,5 мкг/ч/мл у больных с нормальной функцией почек до 13,2 мкг/ч/мл — у лиц с тяжелой почечной недостаточностью. Cmax и AUC активных метаболитов повышались в 2 и 4 раза соответственно. Однако пациентам с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени коррекции дозы лекарственного средства не требуется.
Нарушение функции печени.
При многократном применении фебуксостат в дозе 80 мг не отмечено существенных изменений Сmax и AUC фебуксостата и его метаболитов у больных с легкой и средней (класс А и В по шкале Чайлда — Пью) степенью печеночной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Исследований лекарственного средства у больных с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда — Пью) не проводилось.
Возраст.
При многократном пероральном применении фебуксостат не отмечено существенных изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.
Пол.
При многократном пероральном применении фебуксостат Cmax и AUC фебуксостата у женщин были соответственно на 24 и 12% выше, чем у мужчин. Однако Cmax и AUC, скорригированные по массе тела, были сходны для обеих групп, поэтому изменения дозы фебуксостата в зависимости от пола не требуется.
Беременность и кормление грудью
Ограниченный опыт применения фебуксостата в период беременности свидетельствует об отсутствии неблагоприятного влияния на течение беременности и здоровье плода/новорожденного. В ходе исследований на животных не отмечено его прямого или косвенного побочного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода и течение родов. Потенциальный риск для человека неизвестен. В связи с вышеизложенным применение фебуксостата противопоказано в период беременности.
Неизвестно, проникает ли фебуксостат в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что фебуксостат проникает в грудное молоко и оказывает отрицательное влияние на развитие новорожденных, находящихся на грудном вскармливании. В связи с вышеизложенным применение фебуксостата в период кормления грудью противопоказано.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Побочные явления
Наиболее частыми побочными реакциями в клинических исследованиях (4072 пациента, применявшие дозу от 10 до 300 мг) и в процессе постмаркетингового наблюдения у пациентов с подагрой были обострения (приступы) подагры, нарушения функции печени, диарея, тошнота, головная боль, высыпания и отеки. Эти реакции были в большинстве случаев легкой и средней степени тяжести. Во время постмаркетингового наблюдения были сообщения о серьезных реакциях гиперчувствительности к фебуксостату, некоторые из них сопровождались системными реакциями.
Далее указаны побочные реакции по частоте возникновения и серьезности (в порядке убывания), возникавшие в ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период, и классифицированы следующим образом: часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100) и редко (от >1/10 000 до <1/1000).
Со стороны крови и лимфатической системы
Редко: панцитопения, тромбоцитопения
Со стороны крови и лимфатической системы
Редко: панцитопения, тромбоцитопения
Со стороны эндокринной системы
Нечасто: повышение уровня тиреостимулирующего гормона крови
Со стороны органа зрения
Редко: нечеткость зрения
Со стороны питания и обмена веществ
Часто***: обострение (приступы) подагры
Нечасто: сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы тела
Редко: уменьшение массы тела, повышение аппетита, анорексия
Со стороны психики
Нечасто: снижение либидо, бессонница
Редко: нервозность
Со стороны нервной системы и органов чувств
Часто: головная боль
Нечасто: головокружение, парестезии, гемипарез, сонливость, изменение вкуса, повышение болевого порога, ослабление обоняния
Со стороны органа слуха и лабиринта
Редко: шум в ушах
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Нечасто: фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, отклонения от нормы на ЭКГ, АГ, приливы с ощущением жара
Для фебуксостата в дозе 120 мг: блокада левой ножки пучка Гиса, желудочковая тахикардия, кровотечение (см. раздел СЛО) Со стороны дыхательной системы
Нечасто: одышка, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель
Со стороны пищеварительной системы
Часто: диарея**, тошнота
Нечасто: боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость во рту, диспепсия, запор, частая дефекация, метеоризм, дискомфорт в желудке или кишечнике
Редко: панкреатит, язвы в области рта
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто: нарушение функции печени** Нечасто: желчнокаменная болезнь
Редко: гепатит, желтуха*, печеночная недостаточность* Со стороны кожи и ее производных
Часто: высыпания (в том числе высыпания с более низкой частотой возникновения) Нечасто: дерматит, крапивница, зуд, изменение окраски кожи, повреждения кожи, петехии, пятнистая сыпь, макулопапулезные и папулезные высыпания
Редко: токсический эпидермальный некролиз*, синдром Стивенса — Джонсона*, ангионевротический отек*, реакции на препарат, сопровождающиеся эозинофилией и системными симптомами*, генерализованная сыпь (серьезная)*, эритема, эксфолиативные высыпания, фолликулярные высыпания, везикулезные высыпания, пустулезные высыпания, зудящие высыпания*, эритематозные высыпания, кореподобная сыпь, алопеция, повышенное потоотделение
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Нечасто: боль в суставах, артрит, боль в мышцах, скелетно-мыше