Действующее вещество
Фебуксостат
Производитель
Фармпроект АО
Состав
a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:85101:"Одна таблетка содержит: Действующее вещество: фебуксостат — 80,00 мг, 120,00 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 101), целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), лактозы моногидрат, кроскармеллоза натрия, гипролоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный. Пленочная оболочка: Опадрай II желтый (85F42129) [поливиниловый спирт, титана ди-оксид, макрогол (полиэтиленгликоль), тальк, краситель железа оксид желтый]. Описание Продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-жел-того цвета; на поперечном разрезе ядро от белого до почти белого цвета. Фармакотерапевтическая группа: противоподагрическое средство — ксантиноксидазы ингибитор. Фармакологические свойства Фармакодинамика Мочевая кислота является конечным продуктом пуринового обмена в организме человека, образующимся в результате каскада реакций гипоксантин — ксантин — мочевая кис-лота. Фебуксостат является производным 2-арилтиазола и представляет собой сильный непуриновый селективный ингибитор ксантиноксидазы (константа ингибирования in vitro со-ставляет менее 1 нМ). Фермент ксантиноксидаза катализирует две стадии пуринового об-мена: окисление гипоксантина до ксантина, а затем окисление ксантина до мочевой кис-лоты. В результате селективного ингибирования фебуксостатом ксантиноксидазы (окисленной и восстановленной форм) происходит снижение концентрации мочевой кислоты в плазме крови. В терапевтических концентрациях фебуксостат не ингибирует другие ферменты, участ-вующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипо-ксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидинмо-нофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза. Клиническая эффективность и профиль безопасности Подагра Эффективность применения фебуксостата была подтверждена в трех базовых клиниче-ских исследованиях 3-й фазы с участием 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой (исследования APEX, FACT и CONFIRMS). В каждом из этих исследований 3-й фазы применение фебуксостата приводило к более эффективному снижению концентрации мочевой кислоты и поддержанию ее на целевом уровне в плазме крови по сравнению с аллопуринолом. Первичной конечной точкой в исследованиях APEX и FACT являлась доля пациентов, у которых на протяжении последних 3 мес концентрация мочевой кислоты в плазме крови была < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS первичной конечной точкой являлась доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в плазме крови была < 6,0 мг/дл на заключительном визите. Подгруппа пациентов с нарушением функции почек (первичная конечная точка исследо-ваний) В исследовании APEX эффективность фебуксостата исследовалась у пациентов с нару-шением функции почек (концентрация креатинина в плазме крови > 1,5 мг/дл и ≤ 2,0 мг/дл). В группе фебуксостата первичная конечная точка была достигнута у 44 % пациентов, получавших фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки, у 45 %, получавших фе-буксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки и у 60 % пациентов, получавших фебуксостат в дозе 240 мг 1 раз в сутки в сравнении с 0 % в группе аллопуринола (100 мг 1 раз в сутки) и группе плацебо. При этом клинически значимых различий в снижении сывороточной концентрации мочевой кислоты в процентах у здоровых добровольцев отмечено не было, вне зависимости от функционального состояния почек (58 % в группе с нормальной функцией почек и 55 % в группе с нарушением функции почек тяжелой степени тяже-сти). В исследовании CONFIRMS был проведен проспективный анализ данных пациентов с подагрой и нарушением функции почек, который показал, что у пациентов с подагрой и почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (у 65 % пациентов в ис-следовании) фебуксостат был значительно более эффективен в снижении концентрации мочевой кислоты в плазме крови < 6 мг/дл по сравнению с аллопуринолом в дозе 300 или 200 мг. Подгруппа пациентов с концентрацией мочевой кислоты в плазме крови более 10 мг/дл (первичная конечная точка исследований) Исходная концентрация мочевой кислоты в плазме крови > 10 мг/дл отмечалась прибли-зительно у 40 % пациентов, включенных в исследования APEX и FACT, в общей сложно-сти. Среди этих пациентов первичная конечная точка (концентрация мочевой кислоты < 6 мг/дл в последние 3 визита) была достигнута у 41 % пациентов, принимавших фебук-состат в дозе 80 мг 1 раз в сутки, у 48 % пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки и у 66 % пациентов, принимающих фебуксостат в дозе 240 мг 1 раз в сутки в сравнении с 9 % в группе пациентов, принимавших аллопуринол в дозах, состав-ляющих 300 или 100 мг 1 раз в сутки и 0 % в группе плацебо. По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов с исходной концентрацией моче-вой кислоты ˃ 10 мг/дл, достигших первичной конечной точки эффективности (концен-трация мочевой кислоты < 6,0 мг/дл на последнем визите), составила 27 %, для пациен-тов, получавших фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки, 49 % для пациентов, получавших фе-буксостат 80 мг 1 раз в сутки и 31 % пациентов, получавших 300 или 200 мг аллопурино-ла 1 раз в сутки. Пациенты, нуждавшиеся в лечении острого приступа подагры (клинические исходы) Исследование APEX: в течение 8-недельного профилактического периода в группе паци-ентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг в сутки, в лечении острого приступа по-дагры нуждалась большая доля пациентов (36 %), чем в группах, принимавших фебуксо-стат в дозе 80 мг (28 %), аллопуринол в дозе 300 мг (23 %) и в группе плацебо (20 %). В течение профилактического периода частота развития острых приступов подагры воз-растала, в последующем снижаясь с течением времени. От 46 до 55 % пациентов получа-ли лечение по поводу острого приступа подагры с 8-й по 28-ю неделю. Острые приступы подагры в течение последних 4-х недель исследования (недели 24–28) наблюдались у 15 % пациентов в группе фебуксостата (80 мг, 120 мг), у 14 % пациентов в группе алло-пуринола (300 мг) и у 20 % пациентов в группе плацебо. Исследование FACT: в течение 8-недельного профилактического периода в группе паци-ентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки, в лечении острого приступа подагры нуждалась большая доля пациентов (36 %), чем в группах, принимавших фебук-состат в дозе 80 мг в сутки (22 %) и аллопуринол в дозе 300 мг в сутки (21 %). После 8-не-дельного профилактического периода частота развития острого приступа подагры возрас-тала и затем постепенно уменьшалась с течением времени (64 и 70 % пациентов получали лечение по поводу обострения подагры с 8-й по 52-ю неделю). Острые приступы подагры в течение последних 4-х недель исследования (недели 49–52) наблюдались у 6–8 % паци-ентов в группе фебуксостата (80 мг, 120 мг) и у 11 % пациентов в группе аллопуринола (300 мг). Расширенные долгосрочные открытые исследования В трехлетнее исследование EXCEL были включены пациенты, завершившие исследова-ние APEX или FACT, которые принимали фебуксостат в дозе 80 или 120 мг 1 раз в сутки или аллопуринол 100 или 300 мг 1 раз в сутки. Уровень концентрации мочевой кислоты в плазме крови < 6 мг/дл поддерживался без изменений на протяжении исследования (у 91 и 93 % пациентов, изначально принимавших фебуксостат в дозах 80 и 120 мг, соответ-ственно). Менее 4 % пациентов нуждались в лечении острого приступа подагры (т.е., бо-лее чем у 96 % пациентов необходимость в лечении приступов подагры отсутствовала) на 16–24 мес и 30–36 мес. У 46 и 38 % пациентов, постоянно принимавших фебуксостат в дозах 80 или 120 мг 1 раз в сутки, соответственно, к заключительному визиту было отме-чено полное исчезновение тофусов. Пациенты, завершившие участие в двойном слепом 4-х недельном исследовании режима дозирования, были включены в пятилетнее исследование FOCUS и получали фебуксостат в начальной дозе 80 мг 1 раз в сутки. 62 % пациентов для поддержания целевого уровня концентрации мочевой кислоты в плазме крови < 6,0 мг/дл коррекции дозы не требова-лось, а 38 % пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения целевого уровня. Доля пациентов на заключительном визите, у которых концентрация мочевой кислоты в плазме крови составила < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) была более 80 % при применении каж-дой из исследованных доз фебуксостата. Пострегистрационные долгосрочные исследования В исследовании CARES сравнивали исходы сердечно-сосудистых заболеваний при при-менении фебуксостата и аллопуринола у пациентов с подагрой и серьезными сердечно-со-судистыми заболеваниями в анамнезе, включая инфаркт миокарда, госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии, процедуру коронарной или церебральной реваскуля-ризации, инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу с госпитализацией, заболевание периферических сосудов или сахарный диабет с признаками микроангиопатии или макроангиопатии. Для достижения уровня мочевой кислоты в сыворотке < 6,0 мг/дл дозу фебуксостата титровали от 40 до 80 мг (независимо от функции почек), а дозу аллопуринола титровали с шагом 100 мг от 300 до 600 мг у па-циентов с нормальной функцией почек и почечной недостаточностью легкой степени тя-жести и от 200 до 400 мг у пациентов с почечной недостаточность средней степени тяже-сти. Первичной конечной точкой в исследовании CARES являлось время до первого возник-новения серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE major ad-verse cardiovascular events), включавших нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, сердечно-сосудистую смерть и нестабильную стенокардию с неотложной коро-нарной реваскуляризацией. Анализ конечных точек (первичных и вторичных) осуществлялся с использованием ITT-анализа (intention-to-treat analysis), включавшего всех субъектов, которые были рандоми-зированы и получили, как минимум, 1 дозу препарата, исследуемого с двойным заслеп-лением. Всего 56,6 % пациентов завершили исследование досрочно и 45 % пациентов не выпол-нили все необходимые в рамках исследования визиты. В общей сложности 6190 пациентов находились под наблюдением в среднем 32 мес, средняя продолжительность лечения составила 728 дней для пациентов из группы фебук-состата и 719 дней для пациентов из группы аллопуринола. Первичная конечная точка MACE наблюдалась с одинаковой частотой в группах лечения фебуксостатом (10,8 % пациентов) и аллопуринолом (10,4 % пациентов). При анализе отдельных компонентов MACE (вторичные конечные точки), частота сер-дечно-сосудистой смерти была значительно выше в группе фебуксостата (4,3 % пациен-тов), чем в группе аллопуринола (3,2 % пациентов). Частота для других событий MACE была сходной в группах фебуксостата и аллопурино-ла, например, для нефатального инфаркта миокарда (3,6 % по сравнению с 3,8 % пациен-тов; ОР 0,93; 95 % ДИ 0,721,21), нефатального инсульта без летального исхода (2,3 % против 2,3 % пациентов) и для неотложной реваскуляризации вследствие нестабильной стенокардии (1,6 % против 1,8 % пациентов). Частота смерти от всех причин была также значительно выше в группе фебуксостата, чем в группе аллопуринола (7,8 % против 6,4 % пациентов, соответственно), что объясняется, главным образом, повышенной частотой сердечно-сосудистой смерти в этой группе (см. раздел «Особые указания»). Частота госпитализации по поводу сердечной недостаточности, госпитализации по пово-ду аритмий, не связанных с ишемией, венозных тромбоэмболических осложнений и гос-питализации по поводу транзиторных нарушений мозгового кровообращения по ишеми-ческому типу были сопоставимы для фебуксостата и аллопуринола. Синдром распада опухоли Эффективность и безопасность применения фебуксостата в дозе 120 мг для профилактики и лечения синдрома распада опухоли были изучены в исследовании FLORENCE. Фебук-состат продемонстрировал более мощное и быстрое снижение концентрации мочевой кислоты в плазме крови в сравнении с аллопуринолом. В исследование были включены пациенты с гемобластозами, которым проводилась хи-миотерапия и которые имели риск развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого. Пациенты принимали фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки или аллопуринол от 200 до 600 мг в сутки. Первичными конечными точками являлись: площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) мочевой кислоты в плазме крови и изменение концентрации креатинина в плазме крови на 8-й день исследования по сравнению с исходным уровнем. Среднее значение AUC мочевой кислоты (мгч/дл) было статистически значимо меньше в группе фебуксостата. Кроме этого, в группе фебуксостата среднее значение концентра-ции мочевой кислоты в плазме крови было достоверно ниже с первых 24 ч лечения и при всех последующих измерениях. Статистически значимых различий средних значений концентрации креатинина в плазме крови в группах фебуксостата и аллопуринола отмечено не было. При оценке вторичных конечных точек частота развития синдрома распада опухоли при применении фебуксостата и аллопуринола статистически не различалась ни по критериям лабораторной диагностики, ни по клиническим критериям. Частота развития всех симптомов, возникавших в период лечения, и частота нежелатель-ных реакций составляли 67,6 % против 64,7 % и 6,4 % против 6,4 % в группе фебуксоста-та и группе аллопуринола, соответственно. В исследовании FLORENCE у пациентов, у которых планировалось применение аллопу-ринола, фебуксостат продемонстрировал более выраженный контроль концентрации мо-чевой кислоты в плазме крови в сравнении с аллопуринолом. Данных, позволяющих сравнить фебуксостат с расбуриказой, в настоящее время не имеется. Эффективность и безопасность фебуксостата у пациентов с острым синдромом распада опухоли тяжелой степени тяжести (например, у пациентов, у которых остальные схемы лечения, направленные на снижение концентрации мочевой кислоты оказались неэффек-тивны) не изучались. Фармакокинетика Кажущийся средний период полувыведения (Т1/2) фебуксостата составляет около 58 ч. При многократном приеме фебуксостата внутрь в дозах 10240 мг каждые 24 ч кумуля-ции не отмечалось. В популяционный анализ фармакокинетики и фармакодинамики были включены данные, полученные в исследовании с участием 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой, по-лучавших фебуксостат в дозе 40–240 мг 1 раз в сутки. Полученные фармакокинетические параметры фебуксостата были сопоставимы с таковыми у здоровых добровольцев, что позволяет считать данные исследований фармакокинетики и фармакодинамики с участи-ем здоровых добровольцев репрезентативными в отношении популяции пациентов с по-дагрой. Всасывание После приема внутрь фебуксостат быстро (Тmax — 1,01,5 ч) и хорошо (не менее 84 % от принятой дозы) всасывается. После однократного или многократного приема внутрь фе-буксостата в дозе 80 или 120 мг 1 раз в сутки максимальная концентрация (Cmax) фебуксо-стата в плазме крови составляет примерно 2,83,2 мкг/мл и 5,05,3 мкг/мл, соответствен-но. Абсолютная биодоступность фебуксостата в форме таблеток не изучалась. При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг 1 раз в сутки или однократ-ном приеме в дозе 120 мг одновременно с приемом жирной пищи, Cmax фебуксостата снижалась, соответственно на 49 и 38 %, а AUC на 18 и 16 %. Однако это не оказало влияния на клиническую эффективность снижения концентрации мочевой кислоты в плазме крови (при многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг), в связи с этим фе-буксостат можно принимать независимо от приема пищи. Линейность/нелинейность фармакокинетики У здоровых добровольцев при однократном или многократном приеме внутрь фебуксо-стата Cmax и AUC возрастают линейно с увеличением дозы в диапазоне от 10 до 120 мг, а в диапазоне доз от 120 до 300 мг отмечается увеличение AUC в большей степени, чем в пропорциональной дозе. Распределение Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии варьирует от 29 до 75 л после приема внутрь 10–300 мг фебуксостата. Степень связывания с белками плазмы (главным образом, с альбумином) достигает 99,2 % и не изменяется при увеличении дозы с 80 до 120 мг. Для активных метаболитов степень связывания с белками плазмы варьирует от 82 до 91 %. Метаболизм Фебуксостат метаболизируется путем конъюгации с участием уридиндифосфатглюкуро-нилтрансферазы (УДФГТ) и окисления с участием ферментов системы цитохромов P450 (CYP). Было выделено четыре фармакологически активных гидроксильных метаболита, из которых три обнаруживаются в плазме крови человека. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека показано, что окисленные метаболиты образуются преиму-щественно под воздействием изоферментов CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 или CYP2C9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется, главным образом, под воздействием изо-ферментов УГТ 1A1, УГТ 1A8 и УГТ 1A9. Выведение Фебуксостат выводится из организма через кишечник и почки. После приема внутрь 80 мг фебуксостата, меченого радиоизотопом 14С, приблизительно 49 % дозы выводиться через почки: в неизменном виде — около 3 %, в виде ацилглюку-ронида — 30 %, в виде окисленных метаболитов и их конъюгатов — 13 %, в виде других метаболитов — 3 %. Приблизительно 45 % дозы фебуксостата выводится через кишечник: в виде неизменен-ного фебуксостата — 12 %, ацилглюкуронида — 1 %, окисленных метаболитов и их конъюгатов — 25 %, других метаболитов — 7 %. Фармакокинетика у особых групп пациентов Пациенты с почечной недостаточностью При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг у пациентов с почечной не-достаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести Cmax по сравнению со здо-ровыми добровольцами с нормальной функцией почек не изменялась. Среднее общее значение AUC фебуксостата повышалось приблизительно в 1,8 раз — от 7,5 мкгч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 13,2 мкгч/мл у пациентов с тяжелой почеч-ной недостаточностью. Значения Cmax и AUC фармакологически активных метаболитов фебуксостата возрастали в 2 и 4 раза, соответственно. Таким образом, у пациентов с по-чечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется. Пациенты с печеночной недостаточностью При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг не отмечалось существенных изменений показателей Cmax и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с пече-ночной недостаточностью легкой (класс A по шкале Чайлд-Пью (5–6 баллов)) и средней (класс B по шкале Чайлд-Пью (7–9 баллов)) степени тяжести по сравнению с доброволь-цами с нормальной функцией печени. Исследований у пациентов с печеночной недоста-точностью тяжелой степени тяжести (класс C по шкале Чайлд-Пью (10–15 баллов)) не проводилось. Пациенты пожилого возраста При многократном приеме фебуксостата внутрь не было отмечено значимых изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Пол При многократном приеме фебуксостата внутрь Cmax и AUC фебуксостата у женщин бы-ли, соответственно, на 24 и 12 % выше, чем у мужчин. Однако показатели Cmax и AUC, скорректированные по массе тела пациента, были схожими для обеих групп. Таким обра-зом, коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется. Показания к применению ─ Лечение хронической гиперурикемии при состояниях, сопровождающихся отложени-ем кристаллов уратов (при наличии тофусов и/или подагрического артрита, в том числе, в анамнезе). ─ Профилактика и лечение гиперурикемии у взрослых пациентов при проведении ци-тотоксической химиотерапии гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого (только для дозировки 120 мг). Препарат Фебуксостат предназначен для применения у взрослых. Противопоказания ─ повышенная чувствительность к фебуксостату или любому из компонентов препарата; ─ печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести класс С по шкале Чайлд-Пью (1015 баллов); ─ почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) 30 мл/мин); ─ наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорб-ции глюкозы и галактозы; ─ беременность и период грудного вскармливания; ─ детский возраст до 18 лет. С осторожностью ─ печеночная недостаточность средней степени тяжести класс В по шкале Чайлд-Пью (7–9 баллов); ─ серьезные аллергические реакции (реакции гиперчувствительности) в анамнезе; ─ серьезное сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе (например, инфаркт миокарда, инсульт или нестабильная стенокардия); ─ заболевания щитовидной железы; ─ одновременное применение с меркаптопурином/азатиоприном (может повысить кон-центрацию данных веществ в плазме крови и вызвать острый токсический эффект); ─ состояния после трансплантации органов (опыт применения фебуксостата ограничен); ─ синдром Леша-Нихана (опыт применения фебуксостата ограничен). Применение при беременности и в период грудного вскармливания В связи с недостаточностью данных потенциальный риск фебуксостата для человека не известен, поэтому применение фебуксостата во время беременности противопоказано. Имеется ограниченный опыт применения фебуксостата во время беременности, в ходе которого неблагоприятного воздействия на течение беременности и состояние пло-да/ново-рожденного отмечено не было. В исследованиях на животных не было отмечено прямого и косвенного неблагоприятного воздействия препарата на течение беременно-сти, развитие эмбриона/плода и процесс родов. В исследованиях репродуктивной функции у животных при применении фебуксостата в дозах до 48 мг/кг/сут не было получено дозозависимых нежелательных эффектов в отно-шении фертильности. Влияние фебуксостата на фертильность у человека неизвестно. Нет данных о том, проникает ли фебуксостат в грудное молоко. В исследованиях на жи-вотных отмечено, что фебуксостат проникает в грудное молоко и оказывает неблагопри-ятное воздействие на развитие вскармливаемых детенышей. Таким образом, нельзя ис-ключить риска для грудных детей. В связи с этим применение фебуксостата противопока-зано в период грудного вскармливания. Способ применения и дозы Внутрь. Препарат принимают 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Подагра Рекомендованная начальная доза препарата Фебуксостат составляет 80 мг 1 раз в сутки. В случае, если концентрация мочевой кислоты в плазме крови превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) через 2–4 недели, доза препарата может быть увеличена до 120 мг 1 раз в сутки. Снижение концентрации мочевой кислоты в плазме крови на фоне применения фебуксо-стата происходит достаточно быстро, в связи с чем контроль концентрации мочевой кис-лоты можно проводить через 2 недели от начала приема препарата. Целью лечения явля-ется снижение и поддержание концентрации мочевой кислоты в плазме крови < 6 мг/дл (357 мкмоль/л). Профилактика развития острых приступов подагры рекомендуется в течение не менее 6 мес. Синдром распада опухоли Рекомендованная доза составляет 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Препарат Фебуксостат следует начинать принимать за 2 дня до начала цитотокси-ческой химиотерапии. Длительность применения препарата должна составлять не менее 7 дней. Однако продолжительность терапии может быть увеличена до 9 дней в зависимо-сти от длительности курса химиотерапии и клинической оценки. Пациенты пожилого возраста Коррекции дозы препарата не требуется. Пациенты с печеночной недостаточностью Исследования эффективности и безопасности применения фебуксостата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс С по шкале Чайлд-Пью (10–15 баллов)) не проводились, в связи с чем применение препарата у таких пациентов противопоказано. Подагра У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью (5–6 баллов)) рекомендованная доза препарата составляет 80 мг 1 раз в сутки. Опыт применения препарата при печеночной недостаточности средней степени тяжести ограничен. Синдром распада опухоли Пациентам, принимавшим участие в исследовании FLORENCE, коррекции дозы фебук-состата в зависимости от функции печени не требовалось (в исследование не включались пациенты с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести). Пациенты с почечной недостаточностью У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК < 30 мл/мин) эффективность и безопасность препарата изучены недостаточно, в связи с чем примене-ние препарата у таких пациентов противопоказано. Побочное действие Наиболее частыми нежелательными реакциями (НР) у пациентов с подагрой при приме-нении фебуксостата по результатам клинических исследований (4072 пациентов, прини-мавших фебуксостат в дозе от 10 до 300 мг) и по данным постмаркетингового наблюде-ния являлись: приступ подагры, нарушение функции печени, диарея, тошнота, головная боль, кожная сыпь и отеки. В большинстве случаев указанные НР характеризовались лег-кой или средней степенью тяжести. В период постмаркетингового наблюдения были зарегистрированы редкие случаи разви-тия серьезных НР гиперчувствительности на фебуксостат, сопровождавшиеся в отдель-ных случаях системными симптомами, и редкие случаи внезапной сердечной смерти. Частота НР основана на данных клинических исследований и постмаркетингового опыта применения у пациентов с подагрой. Классификация побочных реакций по органам и системам с указанием частоты их воз-никновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), в том числе отдельные сообщения, частота неизвестна (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редко — панцитопения, тром-боцитопения, агранулоцитоз*. Нарушения со стороны иммунной системы: редко — анафилактические реакции*, реак-ции гиперчувствительности к препарату*. Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто — повышение концентрации ти-реотропного гормона (ТТГ) в плазме крови. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — приступы подагры***; неча-сто — сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы тела; редко — снижение массы тела, повышение аппетита, анорексия. Нарушения психики: нечасто — снижение либидо, бессонница; редко — нервозность. Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокру-жение, парестезия, гемипарез, сонливость, изменение вкусового восприятия, гипостезия, гипосмия (ослабление обоняния). Нарушения со стороны органа зрения: редко — нечеткость зрения. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко — шум в ушах. Нарушения со стороны сердца: редко внезапная сердечная смерть*; нечасто — фиб-рилляция предсердий, ощущение сердцебиения, изменения на ЭКГ, блокада левой ножки пучка Гиса (см. раздел «Синдром распада опухоли»), синусовая тахикардия (см. раздел «Синдром распада опухоли»). Нарушения со стороны сосудов: нечасто — повышение артериального давления, «прили-вы» крови к лицу, ощущение жара, геморрагии (см. раздел «Синдром распада опухоли»). Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — диспноэ, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — диарея**, тошнота; неча-сто — боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, диспептические явления, запор, учащенный стул, метеоризм, дискомфорт в животе; редко — панкреатит, язвенный стоматит. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — нарушение функции печени**; нечасто — холелитиаз; редко — гепатит, желтуха*, поражение печени*. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь (включая различные виды сыпи, упомянутые ниже с более низкой частотой); нечасто — дерматит, крапивни-ца, кожный зуд, изменение цвета кожи, кожные поражения, петехии, макулярная сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь; редко — токсический эпидермальный некро-лиз*, синдром Стивенса-Джонсона*, ангионевротический отек*, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами*, тяжелые формы генерализованной сыпи*, эритема, эксфолиативная сыпь, фолликулярная сыпь, везикулярная сыпь, пустулярная сыпь, зудящая сыпь*, эритематозная сыпь, кореподобная сыпь, алопеция, гипергидроз. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — артрал-гия, артрит, миалгия, скелетно-мышечная боль, мышечная слабость, спазм мышц, мышеч-ное напряжение, бурсит; редко — рабдомиолиз*, скованность суставов, скованность мышц. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — почечная недостаточ-ность, нефролитиаз, гематурия, поллакиурия, протеинурия; редко — тубулоинтерстици-альный нефрит*, императивные позывы на мочеиспускание. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — эректильная дисфункция. Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — отеки; нечасто — повы-шенная утомляемость, боль в грудной клетке, чувство дискомфорта в области грудной клетки; редко — жажда. Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — повышение активности амилазы в плазме крови, снижение количества тромбоцитов, снижение количества лейкоцитов, снижение количества лимфоцитов, повышение концентрации креатина и креатинина в плазме крови, снижение гемоглобина, повышение концентрации мочевины в плазме кро-ви, повышение концентрации триглицеридов в плазме крови, повышение концентрации холестерина в плазме крови, снижение гематокрита, повышение активности лактатдегид-рогеназы в плазме крови, повышение содержания калия в плазме крови; редко — повы-шение концентрации глюкозы в плазме крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение количества эритроцитов, повышение активно-сти щелочной фосфатазы в плазме крови, повышение концентрации креатинфосфокиназы в плазме крови*. * Побочные эффекты, наблюдавшиеся в период постмаркетингового наблюдения. ** Возникающие во время лечения неинфекционная диарея и изменения показателей функциональных проб печени в комбинированных исследованиях 3-й фазы, чаще встре-чались при одновременном применении с колхицином. *** Дополнительная информация относительно случаев возникновения острых присту-пов подагры в разделе «Фармакологические свойства». Описание отдельных нежелательных реакций В период постмаркетингового применения имели место редкие сообщения о возникнове-нии серьезных НР гиперчувствительности на фебуксостат, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, анафилактические реакции и шок. Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз характеризуются возникновением прогрессирующей кожной сыпи в сочетании с буллезным поражением кожи или слизистых, а также раздражением глаз. Реакции гиперчувствительности на фе-буксостат могут также проявляться следующими симптомами: кожные реакции, характе-ризующиеся инфильтративными макулопапулезными высыпаниями; генерализованная или эксфолиативная сыпь, а также кожные поражения, отек лица, лихорадка, нарушения со стороны органов кроветворения, такие как тромбоцитопения и эозинофилия, а также вовлечение одного или нескольких органов (печени и почек, включая тубулоинтерстици-альный нефрит). Приступы подагры обычно наблюдаются вскоре после начала применения фебуксостата и в течение первых месяцев терапии. В последующем частота приступов снижается. Ре-комендуется проводить профилактику развития острых приступов подагры. Синдром распада опухоли. В исследовании FLORENCE, сравнивавшем эффекты фебуксо-стата и аллопуринола (346 пациентов, получавших химиотерапию по поводу гемобласто-зов и имеющих риск развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого), НР были отмечены в целом только у 22 пациентов (6,4 %), а именно, у 11 пациентов, (6,4 %) в каждой группе лечения. В большинстве случаев НР характеризовались легкой или средней степенью тяжести. В целом, за исключением трех НР, указанных ниже, исследо-вание FLORENCE не выявило каких-либо особенностей профиля безопасности фебуксо-стата в дополнение к таковому при подагре. Нарушения со стороны сердца: нечасто — блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия. Нарушения со стороны сосудов: нечасто — геморрагии. Передозировка При передозировке препарата показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Взаимодействие с другими лекарственными средствами Меркаптопурин/азатиоприн. С учетом механизма действия фебуксостата, основанного на ингибировании ксантиноксидазы, одновременное применение не рекомендуется. Инги-бирование ксантиноксидазы фебуксостатом может приводить к повышению концентра-ции меркаптопурина, азатиоприна в плазме крови и усилению их токсического действия. Исследований по изучению взаимодействия фебуксостата и лекарственных средств, ме-таболизирующихся с участием ксантиноксидазы (за исключением теофиллина) у человека не проводилось. Моделирующий и симуляционный анализ данных, полученных в доклинических иссле-дованиях на крысах, показал, что при одновременном применении фебуксостата доза меркапроптурина/азатиоприна должна быть снижена до 20 % от ранее назначенной дозы или ниже. Исследований лекарственного взаимодействия фебуксостата и других цитотоксических химиотерапевтических препаратов не проводилось. Нет данных о безопасности фебуксо-стата 80 мг при проведении химиотерапии другими цитотоксическими лекарственными препаратами. В исследовании по профилактике и лечению синдрома распада опухоли пациентам, по-лучающим несколько различных схем химиотерапии, включая моноклональные антитела, фебуксостат назначался в дозе 120 мг в сутки. Однако лекарственные взаимодействия (drug-drug interactions) и особенности действия фебуксостата на фоне заболевания (drug-disease interactions) в этом исследовании не изучались. В связи с этим нельзя исключить возможность взаимодействия фебуксостата с цитотоксическими препаратами при одно-временном применении. Росиглитазон/субстраты изофермента CYP2C8. По данным in vitro фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP2C8. В исследовании, проведенном у здоровых добровольцев, при одновременном применении внутрь 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки и разовой дозы 4 мг росиглитазона воздействия на фармакокинетические показатели ро-сиглитазона и его метаболита N-дисметил росиглитазона не выявлено, что указывает на отсутствие у фебуксостата свойств ингибитора изофермента CYP2C8 in vivo. При одно-временном применении фебуксостата и росиглитазона (или других субстратов изофер-мента CYP2C8) коррекции дозы не требуется. Таким образом, при одновременном приеме фебуксостата и росиглитазона или других субстратов CYP2C8 не ожидается, что возник-нет необходимость корректировать дозу для этих препаратов. Теофиллин. У здоровых добровольцев было проведено исследование лекарственного вза-имодействия фебуксостата, чтобы оценить, может ли ингибирование ксантиноксидазы приводить к увеличению концентрации теофиллина в плазме крови, как было отмечено при применении других ингибиторов ксантиноксидазы. Результаты исследования проде-монстрировали, что при одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг 1 раз в сутки и разовой дозы теофиллина 400 мг изменений фармакокинетических показателей или профиля безопасности теофиллина не наблюдалось. Таким образом, при одновремен-ном применении фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина особых мер осторожности не требуется. Изучение одновременного применения фебуксостата в дозе 120 мг и теофил-лина не проводилось. Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации. Метаболизм фебуксостата зависит от активности ферментов уридинглюкуронилтрансфераз (УГТ). Лекарственные препараты, угнетающие процесс глюкуронизации, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и пробеницид, теоретически могут оказывать влияние на выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостата и напроксена в дозе 250 мг 2 раза в сутки наблюдалось увеличение показателей Cmax фебук-состата на 28 %, AUC — на 41 % и T1/2 — на 26 %. В клинических исследованиях приме-нение напроксена или других НПВП/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым повышением частоты возникновения нежелательных эффектов. Фебуксостат может применяться одновременно с напроксеном без коррекции доз фебуксостата или напроксена. Индукторы глюкуронизации. Сильные индукторы УГТ ферментов могут проводить к уси-лению метаболизма и снижению эффективности фебуксостата. При одновременном пр