Дозировка
500 мг
Действующее вещество
Кларитромицин
Производитель
Фармстандарт-Лексредства ОАО (Россия)
Срок хранения
2 года
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C
Номер регистрационного удостоверения
ЛП-003315 от 05.12.2019
Состав
a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:74830:"
Действующее вещество: кларитромицин - 500,00 мг.
Вспомогательные вещества: кроскармеллоза натрия - 42,50 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 222,50 мг, кремния диоксид коллоидный - 25,50 мг, крахмал прежелатинизированный - 34,00 мг, стеариновая кислота - 8,50 мг, натрия стеарилфумарат - 17,00 мг;
оболочка: VIVACOAT® РА-2Р-097 [гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза 6 сПз) - 18,330 мг, титана диоксид - 15,068 мг, полидекстроза (Е1200) - 7,50 мг, тальк - 3,290 мг, макрогол - 3350 (полиэтиленгликоль - 3350) - 2,820 мг, краситель хинолиновый желтый (Е104) - 0,423 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) - 0,019 мг] - 47,000 мг.
Описание
Продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.Фармакотерапевтическая группа
Антибиотик-макролид
Код АТХ
J01FA09
Фармакодинамика:
Полусинтетический антибиотик группы макролидов.
Оказывает антибактериальное действие взаимодействуя с 50S рибосомальной субъединицей бактерий и подавляя синтез белка в микробной клетке. Действует на вне- и внутриклеточно расположенных возбудителей.
Кларитромицин продемонстрировал высокую активность in vitro против стандартных и изолированных культур бактерий. Высокоэффективен в отношении многих аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.
Исследования проведенные in vitro подтверждают высокую эффективность кларитромицина в отношении Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae и Helicobacter pylori.
Активность кларитромицина в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов доказана в исследованиях in vitro и в клинической практике:
- аэробных грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Listeria monocytogenes;
- аэробных грамотрицательных микроорганизмов: Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrheae Legionella pneumophila;
- других микроорганизмов: Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae (TWAR);
- микобактерий: Mycobacterium leprae Mycobacterium chelonae Mycobacterium kansasii Mycobacterium fortuitum Mycobacterium avium complex (MAC): Mycobacterium avium Mycobacterium intracellulare;
- Helicobacter pylori.
К кларитромицину нечувствительны Enterobacteriaceae Pseudomonas spp. а также другие не разлагающие лактозу грамотрицательные бактерии.
Продукция β-лактамазы не оказывает влияния на активность кларитромицина.
Большинство штаммов стафилококков резистентных к метициллину и оксациллину обладает устойчивостью и к кларитромицину.
Кларитромицин оказывает действие in vitro и в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов:
- аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae Streptococcus spp. (группы C F G) Streptococcus spp. группы Viridans;
- аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis Pasteurella multocida;
- анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens Peptococcus niger Propionibacterium acnes;
- анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteroides melaninogenicus;
- спирохеты: Borrelia burgdorferi Treponema pallidum;
- кампилобактерии: Campylobacter jejuni.
Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицин.
Микробиологическая активность метаболита такая же как у исходного вещества или в 1-2 раза слабее в отношении большинства микроорганизмов.
Исключение составляет Haemophilus influenzae в отношении которого эффективность метаболита в 2 раза выше.
Исходное вещество и его основной метаболит оказывают либо аддитивный либо синергический эффект в отношении Haemophilus influenzae в условиях in vitro и in vivo в зависимости от культуры бактерий.
Фармакокинетика:
Всасывание и распределение
При приеме внутрь кларитромицин быстро и активно всасывается в желудочно-кишечном тракте. Абсолютная биодоступность составляет 50%. При многократном приеме дозы препарата кумуляции не обнаружено и характер метаболизма в организме человека не изменяется.
Пища замедляет всасывание прием пищи непосредственно перед приемом препарата увеличивает биодоступность в среднем на 25%.
При приеме препарата в дозе 500 мг 2 раза в сутки максимальные равновесные концентрации (Сmах) кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина достигались после приема пятой дозы и составляли в среднем 27-29 мкг/мл и 083-088 мкг/мл соответственно.
Кларитромицин связывается с белками плазмы крови на 70% в концентрации от 045 мкг/мл до 45 мкг/мл. При концентрации 45 мкг/мл степень связывания снижается до 41% вероятно в результате насыщения мест связывания. Это наблюдается только при концентрациях многократно превышающих терапевтическую.
Кларитромицин и 14-гидроксикларитромицин хорошо распределяется во все ткани и жидкости организма. После перорального приема кларитромицина его содержание в спинномозговой жидкости остается невысоким (при нормальной проницаемости ГЭБ 1-2% от уровня в сыворотке крови). Содержание в тканях обычно в несколько раз больше его содержания в сыворотке крови.
Метаболизм и выведение
Кларитромицин метаболизируется в системе цитохрома Р450 с участием изоферментов CYP3A4 CYP3A5 CYP3A7 с образованием основного микробиологически активного метаболита 14-гидроксикларитромицина. При многократном приеме дозы препарата характер метаболизма в организме человека не изменяется.
При равновесном состоянии концентрация 14-гидроксикларитромицина не увеличивается пропорционально дозам кларитромицина а периоды полувыведения (Т1/2) кларитромицина и его основного метаболита увеличиваются с повышением дозы. Нелинейный характер фармакокинетики кларитромицина связан с уменьшением образования 14-гидроксилированного и N-деметилированного метаболитов при применении более высоких доз что указывает на нелинейность метаболизма кларитромицина при приеме в высоких дозах.
При приеме в дозе 500 мг 2 раза в сутки Т1/2 кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина составляют соответственно 45-48 ч и 69-87 ч.
Выводится почками и кишечником (20-30% в неизменной форме остальное - в виде метаболитов). При однократном приеме 250 мг и 1200 мг выводится почками 379% и 46% кишечником 402% и 291% соответственно.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Заболевания печени
У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени но с сохраненной функцией почек корректировки дозы кларитромицина не требуется равновесные концентрации (Css) и системный клиренс кларитромицина не отличаются от этих показателей у здоровых пациентов. Css 14-гидроксикларитромицина у людей с нарушениями функции печени ниже чем у здоровых.
Заболевания почек
У пациентов с нарушениями функции почек увеличивается Сmах и Сmin в плазме крови Т1/2 площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина. Константа элиминации и выведение почками уменьшаются. Степень изменений этих параметров зависит от степени нарушения функции почек.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста концентрация кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина в крови был выше а выведение медленнее чем у молодых людей. Считают что изменения фармакокинетики у пожилых больных связаны в первую очередь с изменениями клиренса креатинина и функционального состояния почек а не с возрастом пациентов.
ВИЧ-инфекция
Css кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина у больных с ВИЧ-инфекцией получавших кларитромицин в обычных дозах (500 мг 2 раза в сутки) были сходными с таковыми у здоровых людей. Однако при применении кларитромицина и в более высоких дозах которые могут потребоваться для лечения микобактериальных инфекций концентрации антибиотика могут значительно превышать обычные.
У больных с ВИЧ-инфекцией принимавших кларитромицин в дозе 1 г в сутки и 2 г в сутки в 2 приема Сmах обычно составляли 2-4 мкг/мл и 5-10 мкг/мл соответственно.
При применении препарата в более высоких дозах отмечалось удлинение Т1/2 по сравнению с таковым у здоровых людей получавших кларитромицин в обычных дозах.
Увеличение концентраций в плазме и длительности периода полувыведения при назначении кларитромицина в более высоких дозах согласуется с известной нелинейностью фармакокинетики препарата.
Показания:
Инфекционно-воспалительные заболевания вызванные чувствительными к кларитромицину организмами:
- инфекции верхних дыхательных путей (такие как фарингит синусит);
- инфекции нижних дыхательных путей (такие как бронхит пневмония);
- неосложненные инфекции кожи и мягких тканей (такие как фолликулит воспаление подкожной клетчатки рожа);
- диссеминированные и локализованные микобактериальные инфекции вызванные Mycobacterium avium и Mycobacterium intracellulare. Локализованные инфекции вызванные Mycobacterium chelonae Mycobacterium fortuitum и Mycobacterium kansasii;
- профилактика распространения инфекции обусловленной комплексом Mycobacterium avium (MAC) ВИЧ-инфицированных больных с содержанием лимфоцитов CD4 (Т-хелперных лимфоцитов) не более 100/мм ;
- для эрадикации Helicobacter pylori и снижения частоты рецидивов язвы двенадцатиперстной кишки.
Противопоказания:
- Гиперчувствительность к кларитромицину и другим компонентам препарата а также повышенная чувствительность к другим антибиотикам группы макролидов;
- одновременный прием астемизола цизаприда пимозида терфенадина эрготамина дигидроэрготамина мидазолама для перорального применения (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");
- одновременный прием кларитромицина с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами) которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4 (ловастатин симвастатин) в связи с повышением риска миопатии включая рабдомиолиз;
- одновременный прием колхицина;
- почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
- одновременный прием с тикагрелором или ранолазином;
- удлинение интервала QT в анамнезе желудочковая аритмия или желудочковая тахикардия типа "пируэт" ("torsade de pointes");
- тяжелая печеночная недостаточность протекающая одновременно с почечной недостаточностью;
- холестатическая желтуха/гепатит возникшие при применении кларитромицина (в анамнезе);
- порфирия;
- гипокалиемия (риск удлинения интервала QT);
- период лактации (грудного вскармливания);
- детский возраст до 12 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью:
- Беременность;
- печеночная недостаточность средней и тяжелой степени;
- ишемическая болезнь сердца тяжелая сердечная недостаточность выраженная брадикардия (менее 50 уд./мин);
- одновременный прием с бензодиазепинами такими как алпразолам триазолам мидазолам для внутривенного применения;
- одновременный прием с препаратами которые метаболизируются изоферментом CYP3A например карбамазепин цилостазол циклоспорин дизопирамид метилпреднизолон омепразол непрямые антикоагулянты (например: варфарин) хинидин рифабутин силденафил такролимус винбластин;
- одновременный прием с препаратами индуцирующими изофермент CYP3A4 например рифампицин фенитоин карбамазепин фенобарбитал зверобой продырявленный;
- одновременный прием с блокаторами "медленных" кальциевых каналов которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например: верапамил амлодипин дилтиазем);
- одновременный прием антиаритмических препаратов IA класса (хинидин прокаинамид) и III класса (дофетилид амиодарон соталол);
- одновременный прием кларитромицина с другими ототоксичными препаратами особенно аминогликозидами;
- одновременный прием кларитромицина со статинами не зависящими от метаболизма изофермента CYP3A4 (например флувастатин) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");
- гипомагниемия.
Беременность и лактация:
Безопасность применения кларитромицина у беременных и кормящих женщин не установлена. Применение препарата при беременности (особенно в I триместре) возможно только при наличии четких показаний и только в том случае когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и/или отсутствует более безопасная терапия альтернативными препаратами. Если беременность наступает в период применения препарата пациентку следует предупредить о возможных рисках для плода.
Известно что кларитромицин проникает в грудное молоко поэтому при необходимости его применения в период лактации следует решить вопрос об отмене грудного вскармливания.
Способ применения и дозы:
Таблетки следует принимать внутрь вне зависимости от приема пищи.
Взрослым и детям старше 12 лет препарат назначается по 500 мг 2 раза в сутки при тяжелом течении инфекции.
Обычная продолжительность лечения составляет от 5-6 до 14 дней. Исключение составляют внебольничная пневмония и синусит которые требуют лечения от 6 до 14 дней.
При микобактериальных инфекциях препарат назначают по 500 мг 2 раза в сутки.
Длительность лечения других нетуберкулезных микобактериальных инфекций устанавливает врач.
Для профилактики распространения инфекций вызванных MAC препарат назначают по 500 мг 2 раза в сутки. Лечение диссеминированных MAC инфекций у пациентов со СПИД следует продолжать до тех пор пока имеется клиническая и микробиологическая эффективность. Кларитромицин следует назначать в комбинации с другими антимикробными препаратами активными в отношении других возбудителей.
У пациентов с язвенной болезнью вызванной инфекцией H.pylori кларитромицин можно назначать по 500 мг 2 раза в день в комбинации с другими антимикробными препаратами и ингибиторами протонного насоса в течение 7-14 дней в соответствии с национальными и международными рекомендациями по лечению инфекции Н. pylori.
Побочные эффекты:
Побочные действия представлены в зависимости от воздействия на органы и системы органов.
Перечисленные ниже нежелательные явления отмеченные при применении кларитромицина распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥ 1/10) часто (≥ 1/100 до < 1/10) нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100) редко (≥ 1/10000 до < 1/1000) очень редко (< 1/10000) неуточненная частота (не может быть подсчитана по имеющимся данным).
Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - кандидоз слизистой оболочки полости рта. Как и при применении других антибактериальных препаратов возможны также вторичные инфекции (развитие устойчивости микроорганизмов).
Со стороны крови и лимфатической системы: редко - лейкопения эозинофилия нейтропения тромбоцитопения; неуточненная частота - агранулоцитоз геморрагии.
Со стороны иммунной системы: часто - сыпь; нечасто - аллергические реакции (крапивница кожный зуд) анафилактические/анафилактоидные реакции; неуточненная частота - синдром Стивенса-Джонсона токсический эпидермальный некролиз - синдром Лайелла (потенциально опасный для жизни) лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS синдром); ангионевротический отек.
Психические расстройства: часто - бессонница; нечасто - сонливость; неуточненная частота - спутанность сознания деперсонализация депрессия дезориентация галлюцинации психотические расстройства "кошмарные" сновидения мания.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль изменение вкуса (дисгевзия); нечасто - головокружение парестезии тремор астения беспокойство; редко - аносмия; неуточненная частота - судороги.
Со стороны органов чувств: часто - агевзия (потеря вкусовых ощущений); нечасто - вертиго шум в ушах; редко - потеря слуха проходящая после отмены препарата; неуточненная частота - паросмия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - удлинение интервала QT на ЭКГ (как и у других макро лидов); редко - желудочковая тахикардия в том числе типа "пируэт" ("torsade de pointes") трепетание и мерцание предсердий и желудочков.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диарея тошнота боли в животе диспепсия; нечасто - рвота глоссит стоматит вздутие живота псевдомембранозный колит анорексия ухудшение аппетита запоры отрыжка метеоризм сухость слизистой полости рта гастрит; неуточненная частота - острый панкреатит изменение цвета зубов и языка.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатоцеллюлярный и холестатический гепатит холестаз холестатическая желтуха; очень редко - в единичных случаях регистрировали факты смерти от печеночной недостаточности которые обычно наблюдались при наличии серьезных сопутствующих заболеваний и/или одновременном применении других лекарственных средств.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - гипергидроз; редко - рожа неуточненная частота - акне.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - миалгия артралгия; неуточнённая частота - миопатия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - интерстициальный нефрит; неуточненная частота - почечная недостаточность.
Лабораторные показатели: часто - повышение активности "печеночных" ферментов; нечасто - повышение концентрации креатинина гипогликемия (в том числе при одновременном применении гипогликемических лекарственных препаратов) повышение активности щелочной фосфатазы повышение билирубина; неуточненная частота - повышение значения международного нормализованного отношения (МНО) удлинение протромбинового времени изменение цвета мочи.
Общие расстройства: нечасто - недомогание боль в грудной клетке озноб утомляемость.
Пациенты с подавленным иммунитетом
У пациентов со СПИДом и другими иммунодефицитами получающих кларитромицин в более высоких дозах в течение длительного времени для лечения микобактериальных инфекций часто трудно отличить нежелательные эффекты приема препарата от симптомов ВИЧ-инфекции или сопутствующего заболевания.
Наиболее частыми нежелательными явлениями у пациентов принимавших суточную дозу кларитромицина равную 1000 мг были: тошнота рвота извращение вкуса боль в области живота диарея сыпь метеоризм головная боль запор нарушение слуха повышение концентрации аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) в крови. Также отмечались случаи нежелательных явлений с низкой частотой возникновения такие как одышка бессонница и сухость во рту.
У пациентов с подавленным иммунитетом проводили оценку лабораторных показателей анализируя их значительные отклонения от нормы (резкое повышение или снижение). На основании данного критерия у 2-3% пациентов получавших кларитромицин в дозе 1000 мг ежедневно было зарегистрировано значительное повышение концентрации АЛТ и ACT в крови а также снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов. У небольшого числа пациентов также было зарегистрировано повышение концентрации остаточного азота мочевины.
Передозировка:
Симптомы: прием большой дозы кларитромицина может вызвать тошноту рвоту боли в животе диарею головную боль спутанность сознания.
Лечение: промывание желудка симптоматическая терапия. Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывает существенного влияния на концентрацию кларитромицина в сыворотке что характерно и для других препаратов группы макролидов.
Взаимодействие:
Противопоказан совместный прием с такими препаратами как астемизол цизаприд пимозид терфенадин эрготамин дигидроэрготамин мидазолам (пероральные лекарственные формы) симвастатин ловастатин в связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов (см. "Противопоказания").
Цизаприд и пимозид
При совместном применении возможны: увеличение концентрации цизаприда увеличение интервала QT появление сердечных аритмий включая желудочковую тахикардию в том числе типа "пируэт" фибрилляцию желудочков.
Терфенадин и астемизол
При совместном применении возможны: увеличение концентрации терфенадина/ астемизола в крови возникновение сердечных аритмий увеличение интервала QT желудочковой тахикардии фибрилляции желудочков и пируэтной тахикардии.
Эрготамин/ дигидроэрготамин
При совместном применении возможны следующие эффекты связанные с острым отравлением препаратами группы эрготамина: сосудистый спазм ишемия конечностей и других тканей включая центральную нервную систему.
Влияние других лекарственных препаратов на кларитромицин
Препараты являющиеся индукторами изофермента CYP3A (например: рифампицин фенитоин карбамазепин фенобарбитал зверобой продырявленный) могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтической концентрации кларитромицина что приводит к снижению его эффективности.
Кроме того необходимо наблюдать за концентрацией индуктора изофермента CYP3A в плазме крови который может повыситься из-за ингибирования индуктора изофермента CYP3A кларитромицином.
При совместном применении рифабутина и кларитромицина наблюдалось повышение плазменной концентрации и снижение сывороточной концентрации кларитромицина с повышенным риском развития увеита.
Следующие препараты обладают доказанным или предполагаемым влиянием на концентрацию кларитромицина в плазме крови; в случае их совместного применения с кларитромицином может потребоваться коррекция доз или переход на альтернативное лечение.
Эфавиренз невирапин рифампицин рифабутин и рифапентин
Сильные индукторы системы цитохрома Р450 такие как эфавиренз невирапин рифампицин рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина и таким образом снижать концентрацию кларитромицина в плазме и ослаблять его терапевтический эффект и вместе с тем повышать концентрацию 14-ОН-кларитромицина - метаболита также являющегося микробиологически активным. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина отличается в отношении разных бактерий терапевтический эффект может снижаться при совместном применении кларитромицина и индукторов изоферментов цитохрома Р450.
Этравирин
Концентрация кларитромицина снижается при использовании этравирина но повышается концентрация активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Поскольку 14-ОН-кларитромицин обладает низкой активностью по отношению к инфекциям Mycobacterium avium complex (MAC) может меняться общая активность в отношении их возбудителей поэтому для лечения MAC следует рассматривать альтернативное лечение.
Флуконазол
Совместный прием флуконазола в дозе 200 мг ежедневно и кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза в день у 21 взрослого добровольца привел к увеличению минимальной средней равновесной концентрации кларитромицина (Css) и AUC на 33% и 18% соответственно. При этом совместный прием значительно не влиял на среднюю равновесную концентрацию активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Коррекция дозы кларитромицина в случае сопутствующего приема флуконазола не требуется.
Ритонавир
При совместном приеме ритонавира 600 мг в сутки и кларитромицина 1 г в сутки возможно снижение метаболизма кларитромицина (увеличение Сmах на 31% Cmin на 182% и AUC на 77%) полное подавление образования 14-гидроксикларитромицина. Благодаря широкому терапевтическому диапазону сокращение дозировки у пациентов с нормальной почечной функцией не требуется.
У пациентов с почечной недостаточностью целесообразно рассмотреть следующие варианты коррекции дозы: при клиренсе креатинина 30-60 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50% при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 75%.
Ритонавир не следует совместно принимать с кларитромицином в дозах превышающих 1 г в день.
Пероральные гипогликемические средства / Инсулин
Одновременное применение кларитромицина и пероральных сахароснижающих препаратов и/или инсулина может привести к выраженной гипогликемии. При одновременном применении кларитромицина с некоторыми пероральными сахароснижающими препаратами такими как натеглинид пиоглитазон репаглинид розиглитазон вследствие ингибирования изофермента CYP3A кларитромицином может возникнуть гипогликемия. Рекомендуется тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови.
Действие кларитромицина на другие лекарственные препараты
Антиаритмические препараты (хинидин и дизопирамид)
При совместном применении с хинидином или дизопирамидом возможно возникновение желудочковой тахикардии типа "пируэт". При одновременном приеме кларитромицина с этими препаратами следует регулярно проводить контроль электрокардиограммы на предмет увеличения интервала QT а также следует контролировать сывороточные концентрации этих препаратов. При постаркетинговом применении сообщалось о случаях развитии гипогликемии при совместном приеме кларитромицина и дизопирамида. Необходимо контролировать концентрацию глюкозы крови при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида.
Взаимодействия обусловленные CYP3A4
Совместный прием кларитромицина который как известно ингибирует фермент CYP3A и препаратов первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A может ассоциироваться с взаимным повышением их концентраций что может усилить или продлить как терапевтические так и побочные эффекты. Кларитромицин следует с осторожностью применять пациентам получающим препараты являющиеся субстратами изофермента CYP3A особенно если эти препараты имеют узкий терапевтический диапазон (например: карбамазепин) и/или интенсивно метаболизируется этим ферментом. В случае необходимости должна проводиться коррекция дозы препарата принимаемого вместе с кларитромицином. Также по возможности должен проводиться мониторинг сывороточных концентраций препаратов первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A.
Метаболизм следующих препаратов/классов осуществляется тем же изоферментом CYP3A что и метаболизм кларитромицина например алпразолам карбамазепин цилостазол циклоспорин дизопирамид метилпреднизолон мидазолам омепразол непрямые антикоагулянты (например: варфарин) хинидин рифабутин силденафил такролимус триазолам и винбластин. Также к CYP3A агонистам относятся следующие препараты противопоказанные к совместному применению с кларитромицином: астемизол цизаприд пимозид терфенадин ловастатин симвастатин и алколоиды спорыньи (см. раздел "Противопоказания"). К препаратам взаимодействующим подобным образом через другие изоферменты в рамках системы цитохрома Р450 относятся фенитоин теофиллин и вальпроевая кислота.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)
Совместный прием кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказан (см. раздел "Противопоказания") в связи с тем что данные статины в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4 и совместное применение с кларитромицином повышает их сывороточные концентрации что приводит к повышению риска развития миопатии включая рабдомиолиз. Сообщалось о редких случаях рабдомиолиза у пациентов принимавших эти препараты совместно. В случае необходимости применения кларитромицина следует прекратить прием ловастатина или симвастатина на время терапии.
Кларитромицин следует применять с осторожностью при комбинированной терапии со статинами. В случае необходимости совместного приема рекомендуется принимать наименьшую дозу статина. Необходимо применять статины не зависящие от метаболизма изофермента CYP3A (например: флувастатин). Следует контролировать развитие признаков и симптомов миопатии.
Пероральные антикоагулянты
Существует риск серьезных кровотечений и существенного повышения протромбинового времени при одновременном применении кларитромицина и варфарина. Если пациенты одновременно получают кларитромицин и пероральные антикоагулянты следует тщательно контролировать протромбиновое время и МНО.
Омепразол
При совместном применении кларитромицина и омепразола возможно увеличение равновесных плазменных концентраций омепразола (Cmax AUC0-24 Т1/2 на 30% 89% и 34 % соответственно).
Силденафил тадалафил и варденафил
Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется по крайней мере частично с участием CYP3A. В то же время изофермент CYP3A может ингибироваться в присутствии кларитромицина. Совместное назначение кларитромицина с силденафилом тадалафилом или варденафилом может привести к увеличению ингибирующего воздействия на фосфодиэстеразу. При назначении этих препаратов совместно следует рассмотреть возможность уменьшения дозы силденафила тадалафила и варденафила.
Теофиллин карбамазепин
Возможно повышение концентрации теофиллина или карбамазепина в системном кровотоке.
Толтеродин
Первичный метаболизм толтеродина осуществляется через 2D6 изоформу цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако в части популяции лишенной изофермента CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3A. В этой группе населения подавление изофермента CYP3A приводит к значительно более высоким концентрациям толтеродина в сыворотке. В популяции с низким уровнем метаболизма через изофермент CYP2D6 может потребоваться снижение дозы толтеродина в присутствии ингибиторов изоферментов CYP3A таких как кларитромицин.
Бензодиазепины (например: алпразолам мидазолам триазолам)
При совместном применении кларитромицина (500 мг 2 раза в день) возможно увеличение AUC мидазолама: в 7 раз после перорального приема и в 27 раз после внутривенного введения. Необходимо избегать совместного перорального приема мидазолама и кларитромицина.
Если вместе с кларитромицином применяется внутривенная форма мидазолама следует тщательно контролировать состояние пациента для возможной коррекции дозы.
Такие же меры предосторожности следует применять и к другим бензодиазепинам которые метаболизируются изоферментом CYP3A включая триазолам и алпразолам.
Для бензодиазепинов выведение которых не зависит от CYP3A (темазепам нитразепам лоразепам) клинически значимое взаимодействие с кларитромицином маловероятно.
При совместном использовании кларитромицина и триазолама возможно воздействие на центральную нервную систему (ЦНС) например сонливость и спутанность сознания. В связи с этим в случае совместного применения рекомендуется следить за симптомами нарушения ЦНС.
Взаимодействие с другими препаратами
Аминогликозиды
При одновременном приеме кларитромицина с другими ототоксичными препаратами особенно аминогликозидами необходимо соблюдать осторожность и контролировать функции вестибулярного и слухового аппаратов как во время терапии так и после ее окончания.
Колхицин
Колхицин является субстратом как CYP3A так и белка-переносчика ответственного за выведение препарата Р-гликопротеида (Pgp). Известно что кларитромицин и другие макролиды ингибируют CYP3A и Pgp. При совместном приеме кларитромицина и колхицина ингибирование Pgp и/или CYP3A может привести к усилению действия колхицина.
Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано (см. раздел "Противопоказания")
Дигоксин
Предполагается что дигоксин является субстратом Pgp. Известно что кларитромицин ингибирует Pgp. При совместном приеме дигоксина и кларитромицина ингибирование Pgp кларитромицином может привести к усилению действия дигоксина. Совместный прием дигоксина и кларитромицина также может привести к повышению сывороточной концентрации дигоксина. У некоторых пациентов отмечались значительные клинические симптомы отравления дигоксином включая потенциально летальные аритмии. При совместном приеме кларитромицина и дигоксина необходимо тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови.
Зидовудин
Одновременный пероральный прием кларитромицина и зидовудина взрослыми ВИЧ-инфицированными пациентами может привести к снижению равновесной концентрации зидовудина.
Поскольку кларитромицин влияет на всасывание зидовудина при пероральном приеме взаимодействия можно в значительной степени избежать принимая кларитромицин и зидовудин с интервалом 4 часа.
Этот вид взаимодействия не встречается у ВИЧ-инфицированных детей получающих кларитромицин в виде суспензии совместно с зидовудином или дидезоксиинозином. Поскольку кларитромицин может препятствовать всасыванию зидовудина при их одновременном приеме внутрь у взрослых пациентов подобное взаимодействие вряд ли возможно при использовании кларитромицина внутривенно.
Фенитоин и вальпроевая кислота
Имеются данные о взаимодействиях ингибиторов CYP3A (включая кларитромицин) с препаратами которые не метаболизируются с помощью CYP3A (фенитоином и вальпроевой кислотой). Для данных препаратов при совместном применении с кларитромицином рекомендуется определение их сывороточных концентраций так как имеются сообщения об их повышении.
Двунаправленное взаимодействие лекарственных препаратов
Атазанавир
Кларитромицин и атазанавир являются как субстратами так и ингибиторами CYP3A. Существует свидетельство двунаправленного взаимодействия этих препаратов.
Совместное применение кларитромицина (500 мг 2 раза в день) и атазанавира (400 мг 1 раз в день ежедневно) может привести к двукратному увеличению воздействия кларитромицина и уменьшению 14-ОН-кларитромицина на 70% с увеличением AUC атазанавира на 28%. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина уменьшения его дозы у пациентов с нормальной почечной функцией не требуется.
У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-60 мл/мин) доза кларитромицина должна быть снижена на 50%. У пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин дозу кларитромицина следует снизить на 75%.
Кларитромицин в дозах превышающих 1000 мг в сутки нельзя применять совместно с ингибиторами протеаз.
Блокаторы "медленных" кальциевых каналов
При одновременном применении кларитромицина и блокаторов "медленных" кальциевых каналов которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например: верапамил амлодипин дилтиазем) следует соблюдать осторожность поскольку существует риск возникновения артериальной гипотензии. Плазменные концентрации кларитромицина также как и блокаторов "медленных" кальциевых каналов могут повышаться при одновременном применении. Артериальная гипотензия брадиаритимия и лактоацидоз возможны при одновременном приеме кларитромицина и верапамила.
При совместном приеме с кларитромицином возможно снижение артериального давления брадиаритмия и молочнокислый ацидоз.
Итраконазол
Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Кларитромицин может повысить концентрацию итраконазола в плазме в то время как итраконазол может повысить плазменную концентрацию кларитромицина. Пациентов одновременно принимающих итраконазол и кларитромицин следует тщательно обследовать на наличие симптомов усиления или увеличения длительности фармакологических эффектов этих препаратов.
Саквинавир
Кларитромицин и саквинавир являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов.
При одновременном применении кларитромицина (500 мг 2 раза в день) и саквинавира (в мягких желатиновых капсулах 1200 мг 3 раза в день) возможно увеличение AUC и Css саквинавира на 177% и 187% а кларитромицина - на 40%. При совместном применении этих двух препаратов в течение ограниченного времени и в дозах/составах указанных выше корректировка дозы не требуется.
Результаты исследования лекарственных взаимодействий при монотерапии саквинавиром могут не соответствовать эффектам наблюдаемым при терапии саквинавиром/ритонавиром. При приеме саквинавира совмес