Консилар-Д24 0,625мг+2,5мг капс №60

Действующие вещества: индапамид - 0,625 мг; рамиприл - 2,500 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 143,875 мг; кремния диоксид коллоидный 1,500 мг; кальция стеарат 1,500 мг;

капсулы твердые желатиновые: корпус: титана диоксид 2,0 %, желатин до 100 %; крышечка: титана диоксид 1,0 %, краситель железа оксид желтый (железа оксид) 1,7143 %, краситель индигокармин 0,3 %, желатин до 100 %.

Фармакотерапевтическая группа

гипотензивное средство комбинированное (диуретик+АПФ ингибитор)

Фармакодинамика

Комбинированный гипотензивный препарат, содержащий диуретик из группы производных сульфонамида - индапамид и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) - рамиприл. Фармакологическое действие комбинации обусловлено сочетанием отдельных свойств каждого из компонентов, которые, в свою очередь, усиливают действие друг друга. Препарат оказывает антигипертензивное, диуретическое и вазодилатирующее действия.

КОНСИЛАР Д24 оказывает выраженное дозозависимое антигипертензивное действие как на систолическое, так и на диастолическое артериальное давление (АД). Антигипертензивный эффект не зависит от возраста и положения тела пациента. Не влияет на метаболизм липидов и углеводов, в том числе у пациентов с сахарным диабетом.

Антигипертензивный эффект сохраняется в течение 24 часов.

Стабильное снижение АД достигается в течение 1 месяца на фоне применения препарата КОНСИЛАР Д24 без увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Прекращение лечения не приводит к развитию синдрома «отмены».

Индапамид

Индапамид относится к производным сульфонамида с индольным кольцом и по фармакологическим свойствам близок к тиазидным диуретикам, которые ингибируют реабсорбцию ионов натрия в кортикальном сегменте петли нефрона. При этом увеличивается выделение почками ионов натрия, хлора и, в меньшей степени, ионов калия и магния, что сопровождается увеличением диуреза и антигипертензивным эффектом.

Индапамид снижает тонус гладкой мускулатуры артерий и оказывает сосудорасширяющее действие, уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС). Эти эффекты опосредованы снижением реактивности сосудистой стенки к норадреналину и ангиотензину II; увеличением синтеза простагландина Е2, обладающего сосудорасширяющей активностью; угнетением тока кальция в гладкомышечных клетках сосудов.

Индапамид способствует уменьшению гипертрофии левого желудочка сердца.

Индапамид в монотерапии в дозах, не вызывающих выраженного диуретического эффекта, оказывает 24-часовой антигипертензивный эффект. Антигипертензивная активность индапамида связана с улучшением эластических свойств крупных артерий, уменьшением артериолярного и общего периферического сосудистого сопротивления.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики при определённой дозе достигают плато терапевтического эффекта, в то время как частота побочных эффектов продолжает увеличиваться при дальнейшем повышении дозы препарата. Поэтому не следует увеличивать дозу препарата, если при применении рекомендованной дозы не достигнут терапевтический эффект.

В коротких, средней длительности и долгосрочных исследованиях с участием пациентов с артериальной гипертензией было показано, что индапамид:

- не влияет на показатели липидного обмена, в том числе на концентрацию триглицеридов, холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП);

- не влияет на показатели обмена углеводов, в том числе у пациентов с сахарным диабетом.

Рамиприл

Образующийся под влиянием ферментов печени активный метаболит рамиприла - рамиприлат - является длительно действующим ингибитором АПФ (синонимы: кининаза II, дипептидилкарбоксидипептидаза I), представляющим собой пептидилдипептидазу. АПФ в плазме крови и тканях катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II, который обладает сосудосуживающим действием, и распад брадикинина, который обладает сосудорасширяющим действием. Поэтому при приеме рамиприла внутрь уменьшается образование ангиотензина II и происходит накопление брадикинина, что приводит к расширению сосудов и снижению АД. Повышение активности

калликреин-кининовой системы в крови и тканях обусловливает кардиопротективное и эндотелиопротективное действие рамиприла за счет активации простагландиновой системы и, соответственно, увеличения синтеза простагландинов, стимулирующих образование оксида азота в эндотелиоцитах.

Ангиотензин II стимулирует выработку альдостерона, поэтому прием рамиприла приводит к снижению секреции альдостерона и повышению содержания ионов калия в плазме крови.

При снижении концентрации ангиотензина II в крови устраняется его ингибирующее влияние на секрецию ренина по типу отрицательной обратной связи, что приводит к повышению активности ренина плазмы крови.

Предполагается, что развитие некоторых нежелательных реакций (в частности, сухого кашля) также связано с повышением активности брадикинина.

У пациентов с артериальной гипертензией прием рамиприла приводит к снижению АД в положении «лежа» и «стоя» без компенсаторного увеличения ЧСС. Рамиприл значительно снижает ОПСС, практически не вызывая изменений в почечном кровотоке и скорости клубочковой фильтрации. Антигипертензивное действие начинает проявляться через 1-2 часа после приема внутрь разовой дозы рамиприла, достигая наибольшего значения через 3-6 часов, и сохраняется в течение 24 часов. При курсовом приеме антигипертензивный эффект может постепенно увеличиваться, стабилизируясь обычно к 3-4 неделе регулярного приема рамиприла, и затем сохраняться в течение длительного времени. Внезапное прекращение приема рамиприла не приводит к быстрому и значительному повышению АД (отсутствие синдрома «отмены»).

У пациентов с артериальной гипертензией рамиприл замедляет развитие и прогрессирование гипертрофии миокарда и сосудистой стенки.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью рамиприл снижает ОПСС (уменьшает постнагрузку на сердце), увеличивает ёмкость венозного русла и снижает давление наполнения левого желудочка, что, соответственно, приводит к уменьшению преднагрузки на сердце. У этих пациентов при приёме рамиприла наблюдается увеличение сердечного выброса, фракции выброса и улучшение переносимости физической нагрузки.

При диабетической и недиабетической нефропатии приём рамиприла замедляет скорость прогрессирования почечной недостаточности и время наступления терминальной стадии почечной недостаточности и, благодаря этому, уменьшает потребность в проведении гемодиализа или трансплантации почки. При начальных стадиях диабетической или недиабетической нефропатии рамиприл уменьшает частоту возникновения альбуминурии.

У пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний вследствие сосудистых поражений (диагностированная ишемическая болезнь сердца (ИБС), облитерирующие заболевания периферических артерий в анамнезе, инсульт в анамнезе) либо сахарного диабета с не менее чем одним дополнительным фактором риска (микроальбуминурия, артериальная гипертензия, увеличение концентрации общего холестерина, снижение концентрации холестерина ЛПВП, курение) присоединение рамиприла к стандартной терапии значительно снижает частоту развития инфаркта миокарда, инсульта и смертности от сердечно-сосудистых причин. Кроме этого, рамиприл снижает показатели общей смертности, а также потребность в процедурах реваскуляризации, и замедляет возникновение или прогрессирование хронической сердечной недостаточности.

У пациентов с сердечной недостаточностью с клиническими проявлениями, развившейся в первые дни острого инфаркта миокарда (2-9 сутки), применение рамиприла, начатое с 3-го по 10-й день острого инфаркта миокарда, снижало смертность (на 27%), риск внезапной смерти (на 30%), риск прогрессирования сердечной недостаточности до тяжёлой (III-IV функциональный класс по классификации NYHA)/резистентной к терапии (на 23%), вероятность последующей госпитализации из-за развития сердечной недостаточности (на 26%).

В общей популяции пациентов, а также у пациентов с сахарным диабетом (как с артериальной гипертензией, так и с нормальными показателями АД), рамиприл значительно снижает риск развития нефропатии и возникновения микроальбуминурии.

Фармакокинетика

Комбинированное применение индапамида и рамиприла не оказывает влияние на их фармакокинетические показатели по сравнению с приемом этих препаратов в монотерапии.

Индапамид

Всасывание

Биодоступность индапамида - 93%.

Высвободившийся индапамид быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Одновременный прием пищи незначительно увеличивает время всасывания индапамида, не влияя при этом на полноту абсорбции. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-2 часа после приема внутрь однократной дозы 2,5 мг. При повторных приемах колебания концентрации индапамида в плазме крови в промежуток между приемами препарата сглаживаются. Существует индивидуальная вариабельность показателей всасывания индапамида.

Распределение

Около 75 % индапамида связывается с белками плазмы крови и, благодаря наличию высокого сродства к эластину, концентрируется в гладкой мускулатуре сосудистых стенок. Также он соединяется с карбоксигидразой эритроцитов, не угнетая активности этого фермента.

При регулярном приёме препарата равновесная концентрация индапамида в плазме крови увеличивается (по сравнению с однократным приёмом). Равновесная концентрация достигается через 7 дней приема индапамида. При повторном приеме индапамида не наблюдается его кумуляции.

Метаболизм

Индапамид метаболизируется в печени.

Выведение

Период полувыведения (T1/2) составляет от 14 до 24 ч (в среднем 18 ч). Выводится в виде неактивных метаболитов, в основном - почками (60-80 % принятой дозы) и через кишечник (22 %). Не более 5 % индапамида выводится из организма почками в неизмененном виде.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетические параметры индапамида существенно не изменяются.

Рамиприл

Всасывание

После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта

(50-60 %). Одновременный прием пищи замедляет его абсорбцию, но не влияет на полноту всасывания.

Распределение

Биодоступность рамиприла после приема внутрь колеблется от 15 % (для дозы 2,5 мг) до 28% (для дозы 5 мг). Биодоступность активного метаболита - рамиприлата - после приема внутрь 2,5 мг и 5 мг рамиприла составляет приблизительно 45 % (по сравнению с его биодоступностью после внутривенного введения в тех же дозах). После приема рамиприла внутрь максимальные плазменные концентрации рамиприла и рамиприлата достигаются через 1 и 2-4 часа соответственно.

Метаболизм

Рамиприл подвергается интенсивному пресистемному метаболизму/активации (главным образом, в печени путем гидролиза), в результате которого образуется его единственный активный метаболит - рамиприлат, активность которого в отношении ингибирования АПФ примерно в 6 раз превышает активность рамиприла. Кроме этого, в результате метаболизма рамиприла образуется не обладающий фармакологической активностью дикетопиперазин, который затем подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой, рамиприлат также глюкуронируется и метаболизируется до дикетопиперазиновой кислоты.

Выведение

Снижение плазменной концентрации рамиприлата происходит в несколько этапов: фаза распределения и выведения с периодом полувыведения (T1/2) рамиприлата, составляющим приблизительно 3 ч, затем промежуточная фаза с T1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 15 ч, и конечная фаза с очень низкой концентрацией рамиприлата в плазме крови и T1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 4-5 дней. Эта конечная фаза обусловлена медленным высвобождением рамиприлата из прочной связи с рецепторами АПФ. Несмотря на продолжительную конечную фазу при однократном в течение суток приеме рамиприла внутрь в дозе 2,5 мг и более, равновесная плазменная концентрация рамиприлата достигается приблизительно через 4 дня лечения. При курсовом назначении препарата «эффективный» T1/2 в зависимости от дозы составляет

13-17 ч.

После приема внутрь меченного радиоактивным изотопом рамиприла (10 мг) 39% радиоактивности выводится через кишечник и около 60% - почками. После внутривенного введения рамиприла 50-60 % дозы обнаруживается в моче в виде рамиприла и его метаболитов. После внутривенного введения рамиприлата около 70% дозы обнаруживается в моче в виде рамиприлата и его метаболитов, иначе говоря, при внутривенном введении рамиприла и рамиприлата значительная часть дозы выводится через кишечник с желчью, минуя почки (50 % и 30 %, соответственно). После приема внутрь 5 мг рамиприла у пациентов с дренированием желчных протоков практически одинаковые количества рамиприла и его метаболитов выделяются почками и через кишечник в течение первых 24 ч после приема.

Приблизительно 80-90% метаболитов в моче и желчи были идентифицированы как рамиприлат и метаболиты рамиприлата. Рамиприла глюкуронид и рамиприла дикетопиперазин составляют приблизительно 10-20% от общего количества, а содержание в моче неметаболизированного рамиприла составляет приблизительно 2%.

В исследованиях на животных было показано, что рамиприл выделяется в материнское молоко.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У здоровых добровольцев пожилого возраста (65-76 лет) фармакокинетика рамиприла и рамиприлата существенно не отличается от таковой у молодых здоровых добровольцев.

При нарушении функции почек с клиренсом креатинина (КК) менее 60 мл/мин выведение рамиприла и его метаболитов замедляется пропорционально снижению клиренса креатинина (КК). Это приводит к повышению плазменной концентрации рамиприлата, которая снижается медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

При приеме рамиприла в высоких дозах (10 мг) нарушение функции печени приводит к замедлению пресистемного метаболизма рамиприла до активного рамиприлата и более медленному выведению рамиприлата.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью после двух недель лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг отмечается 1,5-1,8-кратное увеличение плазменных концентраций рамиприлата и площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC).

У здоровых добровольцев и у пациентов с артериальной гипертензией после двух недель лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг не наблюдается клинически значимого накопления рамиприла и рамиприлата.

Показания

Артериальная гипертензия мягкой и умеренной степени тяжести.

Противопоказания

-повышенная чувствительность к индапамиду, рамиприлу, другим ингибиторам АПФ, производным сульфонамида и вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;

-ангионевротический отек в анамнезе (наследственный или идиопатический, а также связанный с предшествующей терапией ингибиторами АПФ);

-гемодинамически значимый стеноз почечных артерий (двусторонний или односторонний, в случае единственной почки);

-артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.) или состояния с нестабильными показателями гемодинамики;

-одновременное применение с антагонистами рецепторов к ангиотензину II у пациентов с диабетической нефропатией;

-одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротического отека;

-одновременное применение с комбинированной терапией сакубитрил/валсартан (высокий риск развития ангионевротического отека), см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания».

-гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапана, или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП);

-первичный гиперальдостеронизм;

-тяжелая почечная недостаточность (СКФ менее 20 мл/мин-1,73 м2 площади поверхности тела) (опыт клинического применения недостаточен);

- гемодиализ (опыт клинического применения недостаточен);

-нефропатия, лечение которой проводится глюкокортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами, иммуномодуляторами и/или другими цитотоксическими препаратами (опыт клинического применения недостаточен, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

-хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации (опыт клинического применения недостаточен);

-гемодиализ или гемофильтрация с использованием некоторых мембран с отрицательно заряженной поверхностью, таких как высокопроточные мембраны из полиакрилнитрила (риск развития тяжелых анафилактоидных реакций) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»);

-аферез ЛПНП с использованием декстрана сульфата (риск развития тяжелых анафилактоидных реакций) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»);

-проведение десенсибилизирующей терапии при реакциях повышенной чувствительности к ядам перепончатокрылых насекомых, таких как пчелы, осы (см. раздел «Особые указания»);

-одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела);

-острая стадия инфаркта миокарда у пациентов с такими заболеваниями как:

­ тяжелая хроническая сердечная недостаточность (IV функциональный класс по классификации NYHA);

­ нестабильная стенокардия;

­ опасные для жизни желудочковые нарушения ритма сердца;

­ «легочное» сердце;

-печеночная энцефалопатия или тяжелое нарушение функции печени;

-гипокалиемия;

-непереносимость галактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

-беременность, период грудного вскармливания;

-возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

-одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, или антагонистами рецепторов к ангиотензину II (при двойной блокаде

ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) имеется повышенный риск резкого снижения АД, развития гиперкалиемии и ухудшения функции почек по сравнению с монотерапией) (см. раздел «Особые указания»);

-состояния, при которых чрезмерное снижение АД является особенно опасным (при атеросклеротических поражениях коронарных и мозговых артерий);

-состояния, сопровождающиеся повышением активности РААС, при которых при ингибировании АПФ имеется риск резкого снижения АД с ухудшением функции почек;

-выраженная артериальная гипертензия, особенно злокачественная артериальная гипертензия;

-хроническая сердечная недостаточность, особенно тяжелая, или по поводу которой принимаются другие лекарственные препараты с гипотензивным действием;

-гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии (при наличии обеих почек) - у таких пациентов даже незначительное увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови может быть проявлением одностороннего ухудшения функции почек;

-предшествующий прием диуретиков;

-нарушения водно-электролитного баланса в результате недостаточного потребления жидкости и поваренной соли, диареи, рвоты, обильного потоотделения;

-нарушения функции печени (опыт клинического применения недостаточен: возможно, как усиление, так и ослабление эффектов лекарственного препарата);

-при наличии у пациентов цирроза печени с асцитом и отеками возможна значительная активация РААС, см. выше «Состояния, сопровождающиеся повышением активности РААС»));

-сахарный диабет (риск развития гиперкалиемии);

-нарушения функции почек (СКФ более 20 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) (риск развития гиперкалиемии и лейкопении);

-состояние после трансплантации почки;

-системные заболевания соединительной ткани (системная красная волчанка, системная склеродермия);

-угнетение костномозгового кроветворения;

-сопутствующая терапия миелотоксичными препаратами, иммунодепрессантами, способными вызывать изменения в картине периферической крови (возможно угнетение костномозгового кроветворения, развитие нейтропении или агранулоцитоза) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами);

-гиперкалиемия;

-применение во время больших хирургических вмешательств или при проведении общей анестезии (см. раздел «Особые указания»);

-гиперурикемия и подагра;

-гиперпаратиреоз;

-увеличение интервала QT на ЭКГ;

-применение у пациентов, получающих одновременную терапию с препаратами, которые могут увеличивать интервал QT; применение с лекарственными препаратами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт»; препаратами лития; лекарственными препаратами, способными вызывать гипокалиемию; сердечными гликозидами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

-применение у истощенных пациентов;

-пожилой возраст (риск усиления антигипертензивного действия);

-у пациентов негроидной расы (см. раздел «Особые указания»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Применение при беременности

Применение препарата КОНСИЛАР Д24 противопоказано при беременности. Перед началом лечения следует убедиться в отсутствии беременности. При планировании беременности или при ее наступлении в период лечения, необходимо немедленно прекратить прием препарата КОНСИЛАР Д24 и назначить другую терапию с установленным профилем безопасности применения при беременности.

Индапамид

Длительное применение тиазидных диуретиков в III триметре беременности может вызывать гиповолемию у матери и снижение маточно-плацентарного кровотока, что приводит к фетоплацентарной ишемии и задержке развития плода. В редких случаях на фоне приема диуретиков незадолго до родов у новорожденных развивается гипогликемия и тромбоцитопения.

Рамиприл

Ингибиторы АПФ способны проникать через плацентарный барьер. При применении ингибиторов АПФ во время беременности существует риск нарушения развития почек плода, снижения АД плода и новорожденного, нарушения функции почек, гиперкалиемии, гипоплазии костей черепа, олигогидрамниона, контрактуры конечностей, деформации черепа, гипоплазии легких.

Если воздействие ингибиторов АПФ имело место во втором триместре беременности или на более поздних сроках, рекомендуется ультразвуковое исследование плода для контроля функции почек и состояния костей черепа.

Рекомендуется вести тщательное наблюдение за новорожденными, которые подвергались внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, для выявления артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. При олигурии необходимо поддержание АД и почечной перфузии путем восполнения ОЦК и применения сосудосуживающих средств. У новорожденных имеется риск олигурии и неврологических расстройств, возможно, из-за снижения почечного и мозгового кровотока вследствие снижения АД, вызываемого ингибиторами АПФ (получаемых беременными и кормящими женщинами).

Применение в период грудного вскармливания

Применение препарата КОНСИЛАР Д24 противопоказано в период грудного вскармливания. Если лечение препаратом КОНСИЛАР Д24 необходимо, то грудное вскармливание следует прекратить.

Индапамид

Данных о проникновении индапамида или его метаболитов в грудное молоко недостаточно. Прием тиазидных диуретиков вызывает уменьшение количества грудного молока или подавление лактации. У новорожденного при этом может развиться повышенная чувствительность к производным сульфонамида, гипокалиемия. В связи с этим, риск для новорожденного/младенца не может быть исключен.

Рамиприл

В исследованиях на животных было показано, что рамиприл выделяется с молоком лактирующих животных.

Способ применения и дозы

Внутрь, один раз в сутки, предпочтительно утром.

Капсулы необходимо проглатывать целиком и запивать достаточным количеством воды.

Доза подбирается в зависимости от терапевтического эффекта и переносимости препарата пациентом.

Лечение препаратом КОНСИЛАР Д24 обычно является длительным, а его продолжительность в каждом конкретном случае определяется врачом.

Если не назначается иначе, то при нормальной функции почек и печени рекомендуются представленные далее режимы дозирования.

Начальная доза 1 капсула с дозировкой 0,625 мг + 2,5 мг, однократно утром. Если при приеме препарата КОНСИЛАР Д24 в этой дозе в течение 2-х недель и более не удается нормализовать АД, то доза может быть увеличена до 1 капсулы с дозировкой 1,25 мг + 5 мг препарата КОНСИЛАР Д24 в сутки.

При недостаточном антигипертензивном эффекте суточной дозы 1,25 мг + 5 мг необходимо подобрать новую схему терапии.

Максимальная суточная доза - 2 капсулы с дозировкой 1,25 мг + 5 мг 1 раз в сутки.

Применение препарата КОНСИЛАР Д24 у особых групп пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

При КК 60 мл/мин и более коррекции дозы не требуется.

Для пациентов с КК 30-60 мл/мин начальная доза - 0,625 мг + 2,5 мг в сутки, максимальная суточная доза - 1,25 мг + 5 мг. Лечение следует начинать с подбора доз индапамида и рамиприла в монотерапии.

При тяжелой почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) применение препарата КОНСИЛАР Д24 противопоказано.

Пациенты с нарушениями функции печени

Для пациентов с нарушением функции печени максимальная суточная доза - 1 капсула с дозировкой 0,625 мг + 2,5 мг. В начале лечения требуется тщательное медицинское наблюдение.

При тяжелой печеночной недостаточности применение пре