Латуда 40мг таб п/о №28

Фармакотерапевтическая группа:

антипсихотическое средство (нейролептик)

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Механизм действия

Луразидон - это селективный антагонист дофаминовых и моноаминовых рецепторов, об­ладающий высоким сродством к D2-дофаминовым и 5НТ2A- и 5HT7 серотониновым ре­цепторам (Кi = 0,994, 0,47 и 0,495 нМ, соответственно). Луразидон также блокирует α2c- и α2а-адренорецепторы (степень сродства 10,8 и 40,7 нМ, соответственно), обладает частич­ным агонизмом к 5НТ1А-серотониновым рецепторам со степенью сродства 6,38 нМ. Лу­разидон не связывается с гистаминовыми и мускариновыми рецепторами. Механизм действия второстепенного активного метаболита луразидона, ID-14283, такой же, как и у луразидона.

По данным позитронно-эмиссионной томографии применение луразидона в диапазоне доз от 9 до 74 мг (от 10 до 80 мг луразидона гидрохлорида) у здоровых добровольцев привело к дозозависимому уменьшению связывания 11С-раклоприда, лиганда D2/D3 рецепторов, в хвостатом ядре, скорлупе и вентральном стриатуме.

Фармакодинамика

В основных клинических исследованиях (КИ) эффективности луразидон назначали в до­зах от 40 до 160 мг.

Клинические данные

Эффективность луразидона в лечении шизофрении была продемонстрирована в ходе 5 многоцентровых плацебо-контролируемых, двойных-слепых 6-недельных КИ, у пациен­тов, отвечающих критериям Руководства по диагностике и статистике психических рас­стройств, IV редакции (РДСПР-IV). Дозы луразидона, различные в пяти КИ, составляли от 40 до 160 мг один раз в день. В ходе краткосрочных КИ основной показатель эффективно­сти определялся как среднее изменение суммы баллов к 6 неделе терапии относительно исходного значения по оценке с помощью Шкалы позитивных и негативных синдромов (ШПНС, валидированный опросник, включающий 5 факторов для оценки позитивных симптомов, негативных симптомов, дезорганизованного мышления, неконтролируемой враждебности/возбуждения и тревоги/депрессии). Луразидон продемонстрировал боль­шую эффективность по сравнению с плацебо в ходе исследований 3 фазы.

Статистически значимые отличия от плацебо были зарегистрированы уже на 4 день терапии. Кроме того, луразидон превосходил плацебо по заранее определенному вторичному показателю эф­фективности - показателю Шкалы общего клинического впечатления о тяжести заболева­ния (ШОKB-T). Эффективность была также подтверждена по результатам вторичного анализа ответа на лечение (снижение > 30% относительно исходного значения по сумме баллов ШПНС). В краткосрочных исследованиях не было выявлено стойкой зависимости эффекта от дозы.

Долгосрочная эффективность луразидона в дозах от 40 до 160 мг один раз в день проде­монстрирована в 12-месячном исследовании не меньшей эффективности в сравнении с кветиапином с замедленным высвобождением (XR) (от 200 до 800 мг раз в день). Лурази­дон был не менее эффективен, чем кветиапин XR, по влиянию на длительность ремиссии шизофрении. Через 12 месяцев применения луразидона наблюдалось относительно боль­шее увеличение массы тела и индекса массы тела от исходного значения (среднее (стандартное отклонение): 0,73 (3,36) кг и 0,28 (1,17) кг/м , соответственно) по сравнению с кветиапином XR (1,23 (4,56) кг и 0,45 (1,63) кг/м , соответственно). В целом, луразидон оказывал незначительное влияние на вес и другие метаболические параметры, включая концентрацию общего холестерина, триглицеридов и глюкозы.

В ходе долгосрочного исследования безопасности клинически стабильные пациенты по­лучали от 40 до 120 мг луразидона или рисперидон в дозе от 2 до 6 мг. В данном исследо­вании процент рецидивов в течение 12 месяцев составил 20% при применении луразидона и 16% при применении рисперидона. Эта разница приблизилась к статистически значи­мой, но не достигла таковой.

В ходе долгосрочных исследований длительности эффекта продолжительность периода контроля симптомов и безрецидивного периода шизофрении была больше у пациентов, получавших луразидон, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. После купи­рования острых приступов и стабилизации состояния в течение 12 недель при помощи лу­разидона, пациентов рандомизировали двойным слепым методом для продолжения прие­ма луразидона или плацебо до рецидива симптомов шизофрении.

Первичный анализ дли­тельности периода до развития рецидива проводили с помощью цензурирования данных тех пациентов, которые завершили исследование до наступления рецидива. Отмечена большая продолжительность безрецидивного периода у пациентов, получавших лурази­дон, по сравнению с пациентами в группе плацебо (р=0,039). Оценка вероятности рециди­ва на 28 неделе по методу Каплана-Майера составила 42,2% в группе луразидона и 51,2% - в группе плацебо. Вероятность прекращения терапии по любой причине на 28 неделе составила 58,2% для пациентов группы луразидона и 69,9% для пациентов группы плацебо (р=0,072).

Фармакокинетика

Всасывание

Время достижения максимальной концентрации (Стах) в крови составляет от 1 до 3 часов. После приема луразидона с пищей средняя Стах и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивались в 2-3 и 1,5-2 раза, соответственно, по сравнению со значени­ями после приема луразидона натощак.

Распределение

После приема внутрь 40 мг луразидона средний кажущийся объем распределения составлял приблизительно 6000 л. Луразидон значительно (на 99 %) связывается белками плазмы кро­ви.

Метаболизм

Луразидон метаболизируется в основном при участии изофермента системы цитохрома Р450 (CYP) ЗА4. Основными путями метаболизма являются окислительное N-деалкилирование, гидроксилирование нонборнанового кольца, S-окисление.

Луразидон метаболизируется с образованием двух активных метаболитов (ID-14283 и ID-14326) и двух не активных метаболитов (ID-20219 и ID-20220). На долю луразидона и его метаболитов ID—14283, ID—14326, ID-20219 и ID-20220 приходится приблизительно 11,4; 4,1; 0,4; 24 и 11% радиоактивности плазмы, соответственно.

Активный метаболит ID-14283 метаболизируется, в основном, при участии изофермента CYP3A4.

Фармакодинамический эффект обусловлен действием луразидона и его активного метабо­лита ID—14283 на дофаминовые и серотониновые рецепторы.

В исследованиях in vitro было выявлено, что луразидон не является субстратом изофер-ментов CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6hCYP2E1.

В исследованиях in vitro луразидон не показал прямого или слабого ингибирующего эф­фекта (прямого или зависимого от времени, 1С>5,9 мкмоль) в отношении изоферментов CYP1А2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4. На основа­нии этих данных не ожидается влияния луразидона на фармакокинетику лекарственных препаратов, являющихся субстратами изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8. CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1. При назначении препаратов с узким терапевтическим диапазоном, являющихся субстратами изофермента CYP3A4, см. раздел «Взаимо­действие с другими лекарственными средствами».

В исследованиях in vitro было выявлено, что луразидон является субстратом для эффлюк-сных переносчиков Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Луразидон не является субстратом для активного транспорта с помощью транс­портных полипептидов органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ.

Также исследования in vitro показывают, что луразидон является ингибитором Р-гликопротеина, BCRP и транспортеров органических катионов первого типа (ОСТ1). Лу­разидон не оказывает клинически значимого ингибиторного эффекта на ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, транспортеры органических катионов второго типов (ОСТ2), транспортеры ор­ганических анионов первого (ОАТ1) и третьего типов (ОАТЗ), почечные транспортеры МАТЕ1 и МАТЕ2К или экспортирующую помпу желчных кислот (BSEP).

Выведение

Период полувыведения составляет около 20-40 часов. После приема внутрь луразидона, меченного радиоактивным изотопом, около 67 % препарата выводится кишечником и около 19% - почками. Моча содержит, главным образом, метаболиты вследствие мини­мальной почечной экскреции исходного соединения.

Линейность/Нелинейность

Фармакокинетические параметры луразидона пропорциональны дозе в диапазоне общей суточной дозы от 20 до 160 мг. Равновесная концентрация луразидона достигается в тече­ние 7 дней с момента начала терапии.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожгтого возраста

Данные о фармакокинетике луразидона у здоровых добровольцев пожилого возраста (> 65 лет) ограничены. Согласно полученным результатам концентрация луразидона в плазме пожилых здоровых добровольцев идентична его концентрации в плазме добровольцев бо­лее молодого возраста (младше 65 лет). Однако можно ожидать повышения концентрации луразидона в плазме пациентов пожилого возраста при нарушении функции почек или пе­чени.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью), средней (класс В по клас­сификации Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью AUC луразидона увеличивается в 1,5; 1,7 и 3 раза, соответственно.

У пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью AUC луразидона увеличивается в 1,5; 1,9 и 2,0 раза, соответственно. Нет клинических данных о примене­нии луразидона у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина < 15 мл/мин).

Половая принадлежность

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимого влияния пола больных шизофренией на фармакокинетику луразидона.

Расовая принадлежность

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимого влияния расовой принадлежности больных шизофренией на фармакокинетику луразидона. Отме­чалось, что у здоровых добровольцев монголоидной расы значение AUC увеличивалось в 1,5 раза по сравнению с добровольцами европеоидной расы.

Курение

Исследования in vitro с использованием печеночных ферментов человека показали, что луразидон не является субстратом изофермента CYP1A2, поэтому курение не должно влиять на фармакокинетику луразидона.

Дети

Фармакокинетические свойства луразидона в педиатрической популяции были изучены у 49 детей в возрасте 6-12 лет и у 56 подростков в возрасте 13-17 лет. Луразидон назначали в виде луразидона гидрохлорида в суточной дозе 20, 40, 80, 120 мг (6-17 лет) или 160 мг (только пациентам 10-17 лет) в течение 7 дней. Отсутствовала четкая корреляция между концентрацией луразидона в плазме и возрастом или массой тела. Фармакокинетические параметры луразидона у детей в возрасте 6-17 лет, в целом, были сопоставимыми с таковыми у взрослых.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Для лечения шизофрении у взрослых в возрасте 18 лет и старше.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

- повышенная чувствительность к активному веществу или любым другим компонентам препарата, перечисленным в разделе «Состав»;

- одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, с боцепревиром, кларитромицином, кобицистатом, индинавиром, итраконазолом, кетоко-назолом, нефазодоном, нелфинавиром, позаконазолом, ритонавиром, саквинавиром, телапревиром, телитромицином, вориконазолом) и с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (например, с карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, рифампицином. Зверобоем продырявленным); - возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИ­ВАНИЯ

Применение во время беременности

Данные о применении луразидона у беременных женщин ограничены (оценено менее 300 исходов беременности). Исследований на животных недостаточно для оценки влияния на беременность, развитие эмбриона и плода, роды и постнатальное развитие. Потенциаль­ный риск для человека не известен.

Препарат Латуда не следует применять при беременности, за исключением случаев яв­ной необходимости.

В случае приема женщиной аптиисихотических препаратов, включая луразидон, в третьем триместре беременности, у новорожденных существует риск возникновения нежелатель­ных реакций, включая экстрапирамидные расстройства и/или синдром отмены различной степени тяжести. Отмечались ажитация, гипертония, гипотония, тремор, сонливость, ре­спираторные нарушения или нарушения процесса кормления. Следовательно, в подобных случаях необходимо осуществлять тщательное наблюдение за новорожденными. Период грудного вскармливания

В исследованиях на животных выявлено, что луразидон экскретируется в молоко крыс. Сведения о способности луразидона или его метаболитов проникать в грудное молоко че­ловека отсутствуют. Назначение препарата Латуда* кормящим женщинам возможно толь­ко в тех случаях, когда потенциальная польза лечения для матери превышает потенциаль­ный риск осложнений для ребенка. Фертшьность

Исследования на животных показали влияние препарата на фертильность, в основном свя­занное с повышением концентрации пролактина, который не имеет отношения к репро­дуктивной функции человека.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Для приема внутрь.

Препарат Латуда в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, принимают внутрь один раз в день во время еды. Ожидаемая экспозиция луразидона при приеме натощак значительно ниже по сравнению с экспозицией при приеме во время еды (см. раздел «Фармако-кинетика»).

Таблетки препарата Латуда рекомендуется проглатывать целиком для маскировки горь­кого вкуса. Таблетки следует принимать каждый день в одно и то же время для соблюде­ния режима терапии.

Рекомендованная начальная доза луразидона гидрохлорида составляет 40 мг один раз в день. Титрования дозы не требуется. Эффект достигается в диапазоне доз от 40 до 160 мг в сутки. Доза луразидона может быть увеличена по решению врача на основании клини­ческого ответа. Максимальная суточная доза не должна превышать 160 мг. Пациенты, по­лучающие суточную дозу выше 120 мг луразидона гидрохлорида, которые прервали лече­ние более чем на 3 дня, должны возобновить прием, начиная со 120 мг с последующим повышением дозы препарата до оптимальной. Пациенты, получающие другие дозы, могут возобновить прием, начиная с предшествующей дозы без ее повышения.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)

Не требуется коррекции дозы у пациентов пожилого возраста с сохраненной функцией почек (клиренс креатинина >80 мл/мин). Однако, при снижении функции почек у пациен­тов пожилого возраста может потребоваться коррекция дозы в зависимости от степени почечной недостаточности (см. ниже подраздел «Пациенты с нарушением функции по­чек»).

Имеются ограниченные данные о лечении пациентов пожилого возраста высокими дозами луразидона. Сведения о применении препарата Латуда в дозе 160 мг для лечения пациен­тов пожилого возраста отсутствуют. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов в возрасте 65 лет и старше