Дозировка
0.1%
Действующее вещество
Эстриол
Производитель
Аспен Бад Олдесло ГмбХ (Нидерланды)
Срок хранения
3 года. Не принимать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.
Номер регистрационного удостоверения
П-8-242 N005630 от 10.01.1995
Состав
Эстриол
Лекарственная форма
крем вагинальный
Состав
1 г препарата содержит:
активное вещество: эстриол 1 мг;
вспомогательные вещества: октилдодеканол 50,0 мг, цетилпальмитат 15,0 мг, глицерол 120,0 мг, цетиловый спирт 36,7 мг, стеариловый спирт 88,4 мг, полисорбат-60 32,4 мг, сорбитана стеарат 7,6 мг, молочная кислота 4,0 мг, хлоргексидина дигидрохлорид 0,1 мг, натрия, гидроксид до pH 4,0, вода очищенная до 1000,0 мг.
Фармакологические действия
Натуральные и синтетические эстрогены
Описание лекарственной формы
Однородная масса кремообразной консистенции от белого до почти белого цвета со специфическим запахом.
Фармакокинетика
Абсорбция
При интравагинальном применении эстриола обеспечивается оптимальная биодоступность в месте действия.Эстриол всасывается и попадает в общий кровоток, что проявляется быстрым увеличением концентрации несвязанного эстриола в плазме. После интравагинального введения в дозе 0,5 мг максимальная концентрация эстриола (100 пг/мл) в плазме наблюдается через 1-2 ч после введения.
Распределение
В плазме 90 % эстриола связывается с альбумином. В отличие от других эстрогенов практически не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны.
Метаболизм
Метаболизм эстриола заключается в основном в переходе в конъюгированное и неконъюгированное состояние при кишечно-печёночной рециркуляции.
Выведение
Эстриол, будучи конечным продуктом метаболизма в основном выводится почками в связанном виде. Только небольшая часть (около 2 %) выводится через кишечник, в основном в виде несвязанного эстриола. Период полувыведения эстриола составляет примерно 6-9 ч.
Фармакодинамика
Действующим веществом препарата является эстриол- аналог естественного женского гормона эстриола. Он восполняет дефицит эстрогенов у женщин в постменопаузальном периоде и ослабляет симптомы постменопаузы. Наиболее эффективно применение эстриола для терапии нарушений со стороны мочевыводящих и половых путей (например, атрофического вагинита). При атрофии слизистой оболочки нижних отделов мочевыводящих и половых путей эстриол индуцирует нормализацию эпителия влагалища, шейки матки и мочеиспускательного канала, способствуя, таким образом, восстановлению нормальной микрофлоры и pH влагалища. В результате чего повышается сопротивляемость эпителия мочевыводящих и половых путей к инфекции и воспалению; уменьшается сухость слизистой оболочки и зуд во влагалище, болезненность при половом акте, вероятность возникновения инфекций влагалища и мочевыводящих путей. Терапия эстриолом способствует нормализации мочеиспускания и предотвращает недержание мочи.
В отличие от других эстрогенов, эстриол обладает коротким периодом действия (в ядрах клеток эндометрия он удерживается в течение короткого промежутка времени). Предполагается, что одноразовое введение суточной дозы не вызывает пролиферации эндометрия. Поэтому не требуется циклического введения прогестагена и не возникает кровотечений «отмены».
Показания
Заместительная гормональная терапия (ЗГТ):
лечение атрофии слизистой оболочки нижних отделов мочевыводящих и половых путей, связанной с дефицитом эстрогенов у женщин в постменопаузе.
Пред- и послеоперационная терапия женщин в постменопаузальном периоде при проведении хирургического вмешательства влагалищным доступом.
В качестве вспомогательного диагностического средства при подозрительном результате мазка из шейки матки на онкоцитологию (ПАП-тест, класс III) у женщин в менопаузе при обнаружении аномальных клеток на фоне атрофических изменений.
Противопоказания
Гиперчувствительность к эстриолу и/или к любому из вспомогательных веществ препарата;
диагностированный, имеющийся в анамнезе или подозреваемый рак молочной железы (РМЖ);
диагностированные эстрогенозависимые опухоли или подозрение на них (например, рак эндометрия);
кровотечение из влагалища неясной этиологии;
нелеченая гиперплазия эндометрия;
наличие венозной тромбоэмболии (ВТЭ) в настоящее время или в анамнезе (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии);
подтвержденные тромбофилические нарушения (например, дефицит протеина С, протеина S или антитромбина III и т.д.);
артериальный тромбоз или тромбоэмболия (АТЭ), в том числе инфаркт миокарда, инсульт, цереброваскулярные нарушения, или продромальные состояния (в том числе транзиторная ишемическая атака, стенокардия), в настоящее время или в анамнезе;
заболевание печени в острой стадии или заболевание печени в анамнезе, после которого показатели функции печени не вернулись к норме;
порфирия;
беременность и период грудного вскармливания.
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Применение препарата Овестин®, во время беременности противопоказано. Если беременность наступила во время терапии препаратом Овестин®, лечение необходимо немедленно отменить.
Период грудного вскармливания
Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.
Способ применения и дозы
Режим дозирования
1 аппликация (1 заполненный аппликатор) содержит 0,5 г крема, что соответствует 0,5 мг эстриола
- Заместительная гормональная терапия (ЗГТ): лечение атрофии слизистой оболочки нижних отделов мочевыводящих и половых путей, связанной с дефицитом эстрогенов у женщин в постменопаузе: 1 аппликация 0,5 мг эстриола в сутки интравагинально в течение первых 2-3 недель (максимально 4 недели) с последующим постепенным снижением дозы, основываясь на облегчении симптомов, до достижения поддерживающей дозы (т. е. 1 аппликация (0,5 мг эстриола) 2 раза в неделю).
- В качестве пред- и послеоперационной терапии женщин в постменопаузальном периоде, при хирургических вмешательствах влагалищным доступом: 1 аппликация (0,5 мг эстриола) в сутки в течение 2 недель перед операцией; 1 аппликация 2 раза в неделю в течение 2 недель после операции.
- В качестве вспомогательного диагностического средства при подозрительном результате мазка из шейки матки на онкоцитологию (ПАП-тест, класс III) у женщин в менопаузе при обнаружении аномальных клеток на фоне атрофических изменений: 1 аппликация (0,5 мг эстриола) через день в течение 1 недели перед взятием следующего мазка.
При ежедневном применении крема Овестин* в течение первых 2-3 недель
В случае пропуска аппликации препарата накануне вечером, пропущенная доза не вводится. Аппликацию крема проводят в обычное время (на ночь, перед сном) на следующий день. Нельзя вводить 2 дозы эстриола в течение 1 суток.
При применении 2 раза в неделю
В случае пропуска аппликации крема Овестин* при введении препарата 2 раза в неделю, аппликацию пропущенной дозы следует провести как можно скорее (в тот же вечер, перед сном).
В начале и при продолжении терапии симптомов дефицита эстрогенов необходимо применять наименьшую эффективную дозу в течение как можно более короткого времени.
Рекомендации по проведению аппликации крема Овестин®
1. Крем вводят во влагалище на ночь перед сном.
2. Снимают колпачок с тубы, переворачивают колпачок и используют острый стержень для вскрытия тубы.
3. Наворачивают аппликатор на тубу.
4. Сжимают тубу для заполнения аппликатора кремом до тех пор, пока не остановится поршень.
5. Отворачивают аппликатор с тубы и закрывают тубу колпачком.
6. В положении "лежа" вводят крем, конец аппликатора вводят глубоко во влагалище и медленно надавливают на поршень до упора.
После введения препарата из цилиндра вынимают поршень и промывают цилиндр и поршень теплой водой с мылом. Не следует применять детергенты. После чего цилиндр и поршень обильно ополаскивают чистой водой.
НЕ СЛЕДУЕТ ОПУСКАТЬ АППЛИКАТОР В ГОРЯЧУЮ ИЛИ КИПЯЩУЮ ВОДУ.
Побочные действия
Как и в случае применения любого другого препарата, который наносится на поверхности слизистых оболочек, крем Овестин® может иногда вызывать местное раздражение или зуд. Иногда могут отмечаться напряжённость, болезненность, чувствительность и увеличение размеров молочных желез. Эти нежелательные реакции обычно бывают непродолжительными и преходящими, но в то же время могут свидетельствовать о применении слишком высокой дозы.
Также встречаются: ациклические кровянистые выделения, кровотечения "прорыва", метроррагия.
Сообщается о других нежелательных реакциях, возникших на фоне монотерапии эстрогенами или комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
- Желчекаменная болезнь.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):
- Доброкачественные и злокачественные эстрогенозависимые неоплазии, в т.ч. рак эндометрия (дополнительную информацию см. в разделах "Противопоказания" и "Особые указания").
Нарушения психики:
- Деменция при начале ЗГТ в непрерывном режиме после 65 лет (см. раздел "Особые указания").
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:
- Повышение либидо.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
- Хлоазма, мультиформная эритема, узловатая эритема, геморрагическая пурпура.
Существуют данные о развитии риска рака молочной железы, рака яичников, риска венозной тромбоэмболии, риска ишемической болезни сердца, риска ишемического инсульта (подробная информация представлена в разделе "Особые указания").
Взаимодействие
В клинической практике не отмечено взаимодействия между препаратом Овестин® и другими лекарственными средствами.
Метаболизм эстрогенов может усиливаться при их применении в сочетании с соединениями, которые индуцируют ферменты, участвующие в метаболизме лекарственных средств, в особенности, ферменты дитохрома Р450, например, такие как противосудорожные средства (например, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) и противомикробные средства (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренц).
Ритонавир и нелфинавир проявляют индуцирующие свойства при применении в сочетании со стероидными гормонами. Растительные препараты, содержащие зверобой (Hypericum Perforatum), могут индуцировать метаболизм эстрогенов.
Повышенный метаболизм эстрогенов может привести к снижению их клинического эффекта.
Эстриол усиливает действие гиполипидемических лекарственных средств; ослабляет эффекты мужских половых гормонов, антикоагулянтов, антидепрессантов, диуретических, гипотензивных, гипогликемических лекарственных средств. Лекарственные средства для общей анестезии, наркотические анальгетики, анксиолитики, некоторые гипотензивные лекарственные средства, этанол снижают эффективность препарата.
Фолиевая кислота и препараты щитовидной железы усиливают действия эстриола.
Передозировка
Симптомами передозировки могут быть тошнота, рвота, напряженность в молочных железах и вагинальные кровотечения. Специфического лечения нет. При необходимости следует проводить симптоматическую терапию.
Меры предосторожности
Влияния препарата Овестин® на концентрацию и внимание не отмечено.
Особые указания
ЗГТ с целью лечения симптомов дефицита эстрогенов необходимо проводить только в отношении симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни женщины. Не менее 1 раза в год следует проводить тщательную оценку соотношения «пользы-риска», продолжение терапии обосновано только случае превышения ожидаемой пользы применения препарата над риском. Существуют ограниченные доказательства рисков, связанных с ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы. Ввиду низкого абсолютного риска у молодых женщин соотношение «польза-риск» у них благоприятнее, чем у женщин более старшего возраста.
Медицинское обследование/наблюдение
Перед началом или возобновлением ЗГТ после ее прерывания необходимо собрать подробный индивидуальный и семейный анамнез, провести общий и гинекологический осмотр (включая обследование молочных желез и органов малого таза). В период терапии рекомендуется проводить периодические медицинские осмотры, частота и характер которых определяется индивидуально. Женщина должна быть проинформирована о необходимости информирования врача в случае возможных изменений в молочных железах. Обследования, включая соответствующие методы визуализации, например, маммографию, необходимо проводить в соответствии с принятыми в настоящее время стандартами обследования и в зависимости от каждого конкретного случая.
Терапию препаратом Овестин®, крем вагинальный, следует начинать только при отсутствии вагинальных инфекций.
Состояния, требующие особого контроля
При присутствии любого из следующих состояний или наличии любого из указанных ниже заболеваний в настоящее время, в анамнезе и/или при его ухудшении во время беременности или предшествующего лечения гормональными препаратами показано тщательное наблюдение за состоянием пациентки. Указанное применимо и в том случае, если в ходе текущей гормонозаместительной терапии кремом Овестин® возникает или обостряется одно из следующих состояний или заболеваний:
- лейомиома (миома матки) или эндометриоз;
- факторы риска тромбоэмболических нарушений (см. ниже);
- факторы риска развития эстрогензависимых опухолей, например, наличие рака молочной железы у родственников 1-й степени родства;
- артериальная гипертензия;
- заболевания печени (например, аденома печени);
- сахарный диабет с наличием или отсутствием сосудистого компонента;
- желчекаменная болезнь;
- мигрень или (тяжелая) головная боль;
- системная красная волчанка (СКВ);
- гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. ниже);
- эпилепсия;
- астма;
- отосклероз.
Терапию следует прекратить в случае выявления противопоказания и/или при возникновении следующих состояний:
- желтуха или ухудшение функции печени;
- значительное повышение артериального давления;
- впервые возникшая головная боль по типу мигрени;
- беременность.
У женщин с интактной маткой при длительной системной монотерапии эстрогенами риск возникновения гиперплазии и рака эндометрия повышается.
Показатели системной экспозиции эстриола, содержащегося в креме Овестин^, при дозировании в режиме 2 раза в неделю остаются близкими к диапазону, нормальному для постменопаузального периода. Не рекомендуется добавление к лечению прогестагена.
Безопасность для эндометрия длительного (более 1 года) или многократного применения эстрогенов, предусматривающих интравагинальное введение, окончательно не установлена. Поэтому при повторном лечении необходимо не менее 1 раза в год проводить оценку его эффективности. Неконтролируемая стимуляция эстрогенами может привезти к предраковой или злокачественной трансформации остаточных очагов эндометриоза. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при применении этого препарата у женщин с гистерэктомией по поводу эндометриоза, особенно если у них наблюдается остаточный эндометриоз.
При появлении в любой момент времени в ходе лечения кровотечений или «мажущих» выделений необходимо установить их причину. Такое исследование может включать проведение биопсии эндометрия, которая позволит исключить любое злокачественное образование эндометрия.
Для предупреждения стимуляции эндометрия указанная в разделе «Режим дозирования» суточная доза (0,5 мг 1 раз в сутки) не должна быть превышена. Не следует применять эту максимальную дозу в течение более 4 недель.
Результаты одного эпидемиологического исследования показали, что длительное лечение низкими дозами эстриола перорально, в отличие от интравагинального его применения, может повышать риск развития рака эндометрия. Этот риск повышался соразмерно продолжительности лечения и исчезал в течение 1 года после прекращения терапии. Повышенный риск касался, главным образом, менее инвазивных и высокодифференцированных опухолей.
Рак молочной железы (РМЖ)
Эпидемиологические данные проведенного крупного метаанализа указывают на отсутствие дополнительного риска развития РМЖ у женщин без РМЖ в анамнезе при условии введения низких доз эстрогенов интравагинально. Сведения о том, провоцирует ли интравагинальное применение низких доз эстрогенов рецидив онкологических заболеваний молочной железы, отсутствуют.
ЗГТ, особенно комбинированная терапия эстрогенами и прогестагенами, приводит к повышению плотности молочной железы при маммографии, что может оказать негативное влияние на рентгенологическую диагностику рака молочной железы.
Результаты клинических исследований показывают, что вероятность увеличения маммографической плотности у пациенток, проходивших терапию эстриолом, была ниже, чем у пациенток, получающих другие типы эстрогенов.
Результаты рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, в том числе, исследования «Инициатива по охране здоровья женщин (WHI)», показали повышение риска развития РМЖ у женщин, получающих ЗГТ комбинированными (эстроген+прогестаген) препаратами, которое проявляется примерно через 3 года терапии.
Монотерапия эстрогенами
Исследование WHI не выявило повышенного риска РМЖ у женщин с гистерэктомией, получающих ЗГТ только монопрепаратом эстрогена.
Наблюдательные исследования регистрируют небольшое увеличение риска диагностирования РМЖ, однако он значительно ниже, чем у женщин, применяющих комбинированную ЗГТ.
Рак яичников
Рак яичников встречается гораздо реже, чем рак молочной железы. Эпидемиологические данные, полученные в результате крупного метаанализа, показали небольшое повышение риска у женщин, которые принимают монопрепараты эстрогенов в рамках проведения системной ЗГТ; этот риск становится очевидным в течение 5 лет терапии и после ее прекращения постепенно снижается.
Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)
Системная ЗГТ связана с 1,3-3-кратным повышением риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ), в первую очередь тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии. Развитие ВТЭ наиболее вероятно в течение первого года ЗГТ, чем в более позднем периоде (см. раздел 4.8).
У пациенток с установленной тромбофилией существует повышенный риск развития ВТЭ. ЗГТ может повысить этот риск и поэтому противопоказана таким пациенткам (см. раздел «Противопоказания»).
К общепризнанным факторам риска развития ВТЭ относятся прием эстрогенов, пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение высокой степени (ИМТ >30 кг/м2), беременность / послеродовый период, системная красная волчанка (СКВ) и рак. Не существует единого мнения относительно возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ.
Как и в случае со всеми пациентами в послеоперационном периоде, после хирургического вмешательства необходимо уделять особое внимание профилактическим мероприятиям для предупреждения ВТЭ. Если рекомендована длительная иммобилизация после плановой операции, необходимо временно прекратить ЗГТ за 4-6 недель до проведения операции.
Лечение следует возобновить только после полного восстановления двигательной активности женщины.
Если препарат Овестин®, крем вагинальный применяется по показанию «Пред- и послеоперационная терапия при хирургических вмешательствах влагалищным доступом», необходимо предусмотреть профилактические меры для предупреждения тромбозов.
Женщинам, не имеющим в анамнезе ВТЭ, но имеющим родственников первой степени родства с отягощенным анамнезом по тромбозу в молодом возрасте, можно рекомендовать провести скрининговое обследование на выявление тромбофилических нарушений (скрининг позволяет выявить только часть тромбофилических дефектов, ведущих к тромбофилии). При выявлении тромбофилического дефекта и, кроме того, при наличии сведений о тромбозах у родственников, либо при обнаружении «тяжелого» дефекта (например, дефицит антитромбина III, протеина S и/или протеина С, либо сочетание этих дефектов) ЗГТ противопоказана.
В отношении пациенток, уже проходящих длительное лечение антикоагулянтами, требуется тщательное рассмотрение соотношения «польза-риск» ЗГТ до начала применения заместительной гормональной терапии.
Если после начала ЗГТ развивается ВТЭ, то лечение препаратом необходимо прекратить. Пациенток следует проинформировать о необходимости незамедлительного обращения к врачу при обнаружении возможных симптомов тромбоэмболии (например, болезненный отек ноги, внезапная боль в груди, одышка).
Ишемическая болезнь сердца (ИБС)
В рандомизированных контролируемых клинических исследованиях не было получено данных, свидетельствующих о том, что ЗГТ комбинированными препаратами или монотерапия эстрогеном могут предупреждать развитие инфаркта миокарда у женщин с ИБС или без нее.
Комбинированное лечение эстроген + прогестаген:
Абсолютный риск ИБС несколько увеличивается при ЗГТ комбинированными (эстроген+прогестаген) препаратами у пациенток старше 60 лет.
Монотерапия эстрогенами:
В рандомизированных контролируемых исследованиях не получено подтверждения повышенного риска развития ишемической болезни сердца у женщин, перенесших гистерэктомию и получавших монотерапию эстрогенами.
Ишемический инсульт
Системная монотерапия эстрогенами связана с повышением риска ишемического инсульта в 1,5 раза. Относительный риск не зависит от возраста или времени, прошедшего с начала менопаузы. Однако, поскольку базовый риск инсульта в значительной степени зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, получающих ЗГТ, с возрастом повышается (см. раздел «Нежелательные реакции»).
Одновременное применение препаратов для лечения гепатита С
Информацию о повышении активности АЛТ у пациенток, получавших комбинированную терапию омбитасвиром / паритапревиром / ритонавиром и дасабувиром с рибавирином или без него и в сочетании с эстрогеном, см. в разделе 4.5.
Другие состояния
- Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, поэтому пациентки с нарушением функции почек или сердечно-сосудистой недостаточностью должны находиться под тщательным наблюдением врача.
- Женщины с уже имеющейся гипертриглицеридемией в ходе терапии эстрогенами или заместительной гормональной терапии должны находиться под тщательным наблюдением врача, поскольку на фоне терапии эстрогенами в условиях подобного рода сообщалось о редких случаях значительного повышение концентрации триглицеридов в плазме крови, приводящего к развитию панкреатита.
- Эстрогены повышают концентрацию тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), что приводит к увеличению общего уровня циркулирующих гормонов щитовидной железы, который оценивается по концентрации белковосвязанного йода (СБИ), уровня Т4 (по данным хроматографии или радиоиммунного анализа) или уровня Т3 (по данным радиоиммунного анализа). Показатель поглощения Т3 смолой снижается, что свидетельствует о повышении концентрации ТСГ. Концентрации свободных Т4 и Т3 не изменяются. Возможно повышение концентраций других связывающих белков в плазме крови, например кортикостероидсвязывающего глобулина (КСГ), глобулина, связывающего половые гормоны (sex hormone binding globulin / ГСПГ), что приводит к увеличению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых гормонов соответственно. Концентрации свободных или биологически активных форм гормонов остаются без изменений. Возможно повышение концентрации других белков плазмы крови (ангиотензиноген / субстрат ренина, альфа-1-антитрипсин, церулоплазмин).
- Когнитивная функция на фоне ЗГТ не улучшается. Имеются данные о повышенном риске возможной деменции у женщин, начавших комбинированную ЗГТ или монотерапию эстрогенами в непрерывном режиме после 65 лет.
- Препарат Овестин® крем не является средством контрацепции.
В состав препарата входят цетиловый спирт и стеариновый спирт, которые могут вызывать местные кожные реакции (например, контактный дерматит).
Условия отпуска из аптек
Без рецепта