Производитель
Гедеон Рихтер ОАО
Состав
a:2:{s:4:"TEXT";s:65534:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65534:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65534:"a:2:{s:4:"TEXT";s:109761:"
- Действующее вещество: карипразина гидрохлорид 4,905 мг (эквивалентно карипразину 4.5 мг).
- Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный, магния стеарат, твердая желатиновая капсула, размер № 4 (крышечка: желатин, титана диоксид Е171, краситель железа оксид желтый Е172, краситель бриллиантовый голубой Е133, краситель красный очаровательный Е129; корпус: желатин, титана диоксид Е171, краситель железа оксид желтый Е172, краситель бриллиантовый голубой Е133, краситель красный очаровательный Е129).
- Состав чернил белого цвета для печати: глазурь фармацевтическая [шеллака раствор в этаноле], титана диоксид Е171, изопропанол, аммиак водный, бутанол, пропиленгликоль, симетикон.
Фармакотерапевтическая группа
- антипсихотическое средство (нейролептик)
Фармакодинамика
- Механизм действия
- Механизм действия карипразина полностью не известен. Тем не менее, предполагается, что терапевтический эффект карипразина обеспечивается комбинацией частичного агонизма по отношению к D3-, 02-дофаминовым рецепторам (величина Ki 0,085-0,3 нмоль/л в сравнении с 0,49-0,71 нмоль/л, соответственно) и 5-НТ1А-серотониновым рецепторам (величина Ki 1,4-2,6 нмоль/л) и антагонизма по отношению к 5-НТ2В- и 5-НТ2А-серотониновым рецепторам и Н1-гистаминовым рецепторам (значения Ki 0,58-1,1 нмоль/л, 18,8 нмоль/л и 23,3 нмоль/л, соответственно). Карипразин обладает низкой аффинностью к 5-НТ2С-серотониновым и альфа1-адренорецепторам (значения Ki 134 нмоль/л и 155 нмоль/л, соответственно). Карипразин не обладает значимой аффинностью к мускариновым холинергическим рецепторам (ИК50>1000 нмоль/л). Два основных активных метаболита, дезметилкарипразин и дидезметилкарипразин, обладают сходным с карипразином профилем связывания с рецепторами и профилем функциональной активности in vitro, как и исходное лекарственное вещество.
- Фармакодинамические эффекты
- Доклинические исследования in vivo показали, что карипразин в фармакологически эффективных дозах связывается с D3-рецепторами в такой же степени, как и с D2-рецепторами. Наблюдалось дозозависимое связывание карипразина с D3 и D2-дофаминовыми рецепторами головного мозга (преимущественно в зонах с преобладанием D3-рецепторов).
- Влияние карипразина на интервал QT изучалось у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством. Были получены данные холтеровского мониторирования ЭКГ в течение 12 часов у 129 пациентов до назначения препарата и по достижении равновесного состояния. Удлинения интервала QT при применении карипразина в дозах, превышающих терапевтические (9 мг/сут или 18 мг/сут), не наблюдалось. У пациентов, получавших карипразин в рамках исследования, не было зарегистрировано ни удлинения интервала QTc на >60 мс от исходного показателя, ни удлинения QTc >500 мс в ходе исследования.
- Клиническая эффективность
- Шизофрения
- Эффективность при краткосрочном применении
- Эффективность карипразина при острой шизофрении изучалась в трех 6-недельных многоцентровых, международных, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях с участием 1754 пациентов в возрасте от 18 до 60 лет. Первичной конечной точкой во всех исследованиях острой шизофрении было изменение исходной общей оценки по шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS) через 6 недель, вторичной конечной точкой - изменение исходной оценки по шкале общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI-S) через 6 недель. В международном плацебо-контролируемом исследовании с применением фиксированных доз карипразина 1,5 мг, 3,0 мг и 4,5 мг и рисперидона 4,0 мг для чувствительности анализа было продемонстрировано статистически достоверное улучшение первичной и вторичной конечных точек для всех доз карипразина и активного контроля по сравнению с плацебо. В другом международном плацебо-контролируемом исследовании с применением фиксированных доз карипразина 3,0 мг и 6,0 мг и арипипразола 10 мг для чувствительности анализа обе дозы карипразина и активный контроль привели к статистически достоверному улучшению и первичной, и вторичной конечной точки по сравнению с плацебо. В третьем международном плацебо-контролируемом исследовании с применением фиксированных/гибких доз карипразина 3,0-6,0 мг и 6,0-9,0 мг обе группы доз карипразина привели к статистически достоверному улучшению и первичной, и вторичной конечной точки по сравнению с плацебо.
- Результаты изменения первичной конечной точки обобщены ниже в Таблице 1. Результаты изменения вторичной конечной точки (CGI) и дополнительных конечных точек подтвердили данные, полученные в отношении первичной конечной точки.
- Таблица 1. Изменения исходной общей оценки по шкале PANSS через 6 недель в исследованиях обострений шизофрении - популяция ITT
- Исходно Среднее ± СКО Изменение Среднее МИК (СО) Различия между препаратами и плацебо (95% ДИ) ВеличинарОбщая оценка по шкале PANSS (модель MMRM)
- Исследование RGH-MD-16 (п=711)
- Плацебо 97,3 ± 9,22 -13,29(1,82) - -
- Карипразин 1,5 мг/сут 97,1 ±9,13 -21,27(1,77) -7,97 (-12,94, -3,01) 0,0017
- Карипразин 3 мг/сут 97,2 ± 8,66 -21,45 (1,74) -8,16 (-13,09,-3,22) 0,0013
- Карипразин 4,5 мг/сут 96,7 ± 9,01 -23,77(1,74) -10,48 (-15,41,-5,55) < 0,0001
- Рисперидон 4 мг/сут 98,1 ±9,50 -29,27 (1,74) -15,98 (-20,91,-11,04) <0,0001*
- Исследование RGH-MD-04 (п=604)
- Плацебо 96,5 ±9,1 -14,3(1,5) - -
- Карипразин 3 мг/сут 96,1 ±8,7 -20,2(1,5) -6,0 (-10,1,-1,9) 0,0044
- Карипразин 6 мг/сут 95,7 ± 9,4 -23,0(1,5) -8,8 (-12,9, -4,7) < 0,0001
- Арипипразол 10 мг/сут 95,6 ±9,0 -21,2(1,4) -7,0 (-11,0,-2,9) 0,0008*
- Общая оценка PSP на неделе 26 64,0 59,7 - - -
- CfB общей оценки PSP к неделе 26 14,3 9,7 4.6 2,7; 6,6 <0,001
- CfB (change from baseline): изменение относительно исходной оценки Биполярное расстройство 1 типа
- Маниакальные ши смешанные эпизоды биполярного расстройства I типа
- Эффективность карипразина при лечении эпизодов биполярной мании была установлена в трех 3-недельных плацебо-контролируемых исследованиях, включавших 492, 235 и 310 пациентов), соответственно (средний возраст 39 лет, диапазон от 18 до 65 лет, которые отвечали критериям биполярного расстройства I с маниакальными или смешанными эпизодами с или без психотических особенностей согласно Диагностическому и статистическому руководству по психическим расстройствам, 4-е издание, пересмотренная версия (DSM-IV-TR). Во всех трех исследованиях карипразин превосходил плацебо.
- В каждом исследовании для оценки психиатрических симптомов в качестве первичной и вторичной конечных точек эффективности использовали Шкалу Янга для оценки мании (YMRS) и Шкалу общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI-S), соответственно.
- В каждом исследовании первичной конечной точкой было снижение общей оценки от исходного уровня по шкале YMRS в конце третьей недели. Изменение от исходного уровня для каждой группы пациентов, принимавших карипразин, сравнивали с группой плацебо.
- В одном из трех плацебо-контролируемых исследований с участием двух групп пациентов, принимавших гибкие дозы карипразина (от 3 до 6 мг/сут или от 6 до 12 мг/сут), обе группы карипразина показали лучшую оценку по шкалам YMRS и CGI-S, чем плацебо. В группе пациентов, принимавших карипразин в дозе от 6 до 12мг/день, не отмечено никаких дополнительных преимуществ. В другом плацебо-контролируемом исследовании с участием группы пациентов, принимавших гибкие дозы карипразина (от 3 до 12 мг/сут), карипразин превосходил плацебо по оценке согласно шкалам YMRS и CGI-S. В третьем 3-недельном плацебо-контролируемом исследовании с гибкими дозами карипразина (от 3 до 12 мг/сут) карипразин превосходил плацебо при оценке по шкалам YMRS и CGI-S.
- Эффективность карипразина была установлена в диапазоне доз от 3 до 12 мг/сут. Дозы выше 6 мг не демонстрировали дополнительного преимущества по сравнению с более
- Исследование RGH-MD-05 (п=439)
- Плацебо 96,6 ± 9,3 -16,0(1,6) - -
- Карипразин от 3 до 6 мг/сут 96,3 ± 9,3 -22,8 (1,6) -6,8 (-11,3,-2,4) 0,0029
- Карипразин от 6 до 9 мг/сут 96,3 ± 9,0 -25,9(1,7) -9,9 (-14,5,-5,3) < 0,0001
- ДИ: доверительный интервал; ITT: совокупность всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению; МНК: метод наименьших квадратов; PANSS: шкала позитивных и негативных синдромов; СКО: среднеквадратичное отклонение; СО: стандартная ошибка.
- *по сравнению с плацебо
- Эффективность при длительном применении
- Сохранение антипсихотического эффекта карипразина изучалось в долгосрочном клиническом исследовании с рандомизированным прекращением применения препарата. В общей сложности 751 пациент с симптомами обострения шизофрении принимал карипразин в дозе 3-9 мг/сут в течение 20 недель, при этом 337 пациентов получали карипразин в дозах от 3 до 6 мг/сут. После стабилизации состояния пациентов рандомизировали на прием карипразина в фиксированной дозе 3 или 6 мг (п=51) или плацебо (n=51) в двойном слепом режиме на срок до 72 недель. Первичной конечной точкой исследования было время, прошедшее до развития рецидива. К концу исследования симптомы шизофрении возобновились у 49,0% пациентов, принимавших плацебо, и у 21,6% пациентов, получавших карипразин. Таким образом, время до развития рецидива (92 дня в сравнении с 326 днями, на основании 25-го перцентиля) в группе карипразина было достоверно длиннее, чем в группе плацебо (р=0,009).
- Эффективность у пациентов с шизофренией с преобладанием негативной симптоматики Эффективность карипразина в лечении шизофрении с преобладанием негативной симптоматики изучалась в 26-недельном многоцентровом, двойном слепом, плацебо
- контролируемом клиническом исследовании. Карипразин (диапазон доз 3-6 мг, целевая доза 4,5 мг) оценивался в сравнении с рисперидоном (диапазон доз 3-6 мг, целевая доза 4 мг) у пациентов с шизофренией со стойкой негативной симптоматикой (п=461). 86% пациентов были моложе 55 лет, 54% из них были мужского пола.
- Стойкая негативная симптоматика определялась как симптоматика продолжительностью не менее 6 месяцев с высоким уровнем негативных симптомов и низким уровнем позитивных симптомов [(оценка фактора негативных симптомов по шкале PANSS >24, оценка >4 минимум по 2 из 3 пунктов PANSS (N1: уплощенный аффект; N4: абулия; N6: бедность речи) и оценка фактора позитивных симптомов по шкале PANSS <19]. Пациентов с вторичной негативной симптоматикой, например, с симптомами умеренной или тяжелой депрессии и клинически выраженным паркинсонизмом (ЭПС), исключали из исследования. У пациентов и в группе карипразина, и в группе рисперидона отмечалось статистически достоверное улучшение исходной величины первичной конечной точки эффективности -оценки фактора негативных симптомов по шкале PANSS (PANSS-FSNS) (р <0,001). Тем не менее, начиная с недели 14, отмечались статистически достоверные различия (р=0,002) в пользу карипразина по сравнению с рисперидоном (таблица 2). У пациентов и в группе карипразина, и в группе рисперидона отмечалось статистически достоверное улучшение исходной величины вторичной конечной точки эффективности - общей оценки по шкале личностного и социального функционирования (PSP) (р <0,001). Тем не менее, начиная с недели 10, наблюдались статистически достоверные различия (р <0,001) в пользу карипразина по сравнению с рисперидоном (Таблица 2).
- Различия в оценках по шкалам общего клинического впечатления о тяжести заболевания (р=0,005) и об улучшении (р <0,001), а также уровень улучшения по шкале PANSS-FSNS (улучшение по PANSS FSNS >30% на неделе 26; р=0,003) подтверждали результаты оценки первичной и вторичной конечных точек эффективности.
- Таблица 2 Резюме результатов исследования RGH-188-005
- Показатель эффективности Карипразин Среднее мнк Рисперидон Среднее МНК Ожидаемые различия между препаратами 95% ДИ Величина р
- Оценка PANSS-FSNS исходно 27,8 27,5 -
- Оценка PANSS-FSNS на неделе 26 18,5 19,6 -
- CfB оценки PANSS-FSNS к неделе 26 -8,9 -7,4 -1,5 -2,4; -0,5 0,002
- Общая оценка PSP исходно 48,8 48,2
- низкими дозами, также наблюдалось дозозависимое увеличение определенных нежелательных реакций. Поэтому максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 6 мг/сут.
- Таблица 3 Результаты первичного анализа исследований маниакальных или смешанных эпизодов биполярного расстройства I типа
- Номер исследования Группа лечения (количество пациентов ITT) Первичная конечная точка эффективности: Общая оценка по шкале YMRS
- Средняя исходная оценка (СКО) Среднее изменение относительно исходного значения МНК (СО) Различие за вычетом эффекта плацебо3 (95% ДИ)
- Исследование 4 Карипразин (3-6 мг/сут)* (п=165) 33,2 (5,6) -18,6 (0,8) -6,1 (-8,4,-3,8)
- Карипразин (6-12 мг/сут)*ь (п=167) 32,9 (4,7) -18,5 (0,8) -5,9 (-8,2, -3,6)
- Плацебо (п=160) 32,6 (5,8) -12,5 (0,8) -
- Исследование 5 Карипразин (3-12 мг/сут)*ь (п=118) 30,6 (5,0) -15,0(1,1) -6,1 (-8,9, -3,3)
- Плацебо (п=117) 30,2 (5,2) -8,9 (1,1) -
- Исследование 6 Карипразин (3-12 мг/сут)*ь (п=158) 32,3 (5,8) -19,6 (0,9) -4,3 (-6,7, -1,9)
- Плацебо (п=152) 32,1 (5,6) -15,3 (0,9)
- ITT: совокупность всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению; СКО: среднеквадратичное отклонение; СО: стандартная ошибка; МНК: метод наименьших квадратов; ДИ: доверительный интервал
- Различие (за вычетом эффекта плацебо) в среднем изменении относительно исходного значения МНК
- *Дозы, которые статистически значимо превосходят плацебо
- ьМаксимальная рекомендуемая суточная доза составляет 6 мг/сут. Дозы выше 6 мг/сут не обеспечивают повышенной эффективности, достаточной для того, чтобы перевесить дозозависимые нежелательные реакции.
- Депрессивные эпизоды при биполярном расстройстве I типа (биполярная депрессия)
- Эффективность карипразина при лечении депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве I типа (биполярной депрессии) была установлена в одном 8-недельном и двух 6-недельных плацебо-контролируемых исследованиях с применением фиксированных доз, включавших 571,474 и 478 пациентов, соответственно (средний возраст 41,6 года, диапазон от 18 до 65 лет), которые отвечали критериям депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве I типа согласно Диагностическому и статистическому руководству по психическим расстройствам, 4-е издание, пересмотренная версия (DSM-IV-TR) и 5-е издание (DSM-5).
- В каждом исследовании первичной конечной точкой было изменение общей оценки от исходного уровня по шкале Монтгомери-Асберга для оценки депрессии (MADRS) в конце шестой недели. Вторичной конечной точкой было изменение оценки по шкале CGI-S на неделе 6 по сравнению с исходным уровнем.
- В 8-недельном плацебо-контролируемом исследовании с применением трех фиксированных доз карипразина (0,75 мг/сут, 1,5 мг/сут и 3 мг/сут) в конце шестой недели карипразин превосходил плацебо по оценке согласно шкалам MADRS и CGI-S. В одном из 6-недельных плацебо-контролируемых исследований с применением двух фиксированных доз карипразина (1,5 мг/сут и 3 мг/сут) в конце шестой недели карипразин в дозах 1,5 мг и 3 мг превосходил плацебо по оценке согласно шкале MADRS. В другом 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании с применением двух фиксированных доз карипразина (1,5 мг/сут и 3 мг/сут) в конце шестой недели карипразин в дозе 1,5 мг превосходил плацебо по оценке согласно шкалам MADRS и CGI-S.
- Анализ подгрупп популяции по возрасту (пациентов старше 55 лет было немного), полу и расе не выявил явных признаков дифференцированной чувствительности.
- Таблица 4 Результаты анализа первичной конечной точки эффективности в исследованиях биполярной депрессии
- Номер Группа лечения Первичная конечная точка эффективности:
- исследования (количество Общая оценка по шкале MADRS
- пациентов ITT) Средняя исходная оценка (СКО) Среднее изменение относительно исходного значения МНК (СО) Различие за вычетом эффекта плацебо3 (95% ДИ)
- Исследование 7 Карипразин (1.5 мг/сут)* (п=145) 30,3 (4,4) -15,1 (0,8) -4,0 (-6,3, -1,6)
- Карипразин (3 мг/сут) (п=145) 30,6 (4,7) -13,7 (0,9) -2,5 (-4,9, -ОД)
- Плацебо (п=141) 30,4 (4,6) -11,1(0,9)
- Исследование 8 Карипразин (1,5 мг/сут)* (п=154) 30,7 (4,3) -15,1 (0,8) -2,5 (-4,6, -0,4)
- Карипразин (3 мг/сут)* (п=164) 31,0 (4,9) -15,6 (0,8) -3,0 (-5,1, -0,9)
- Плацебо (п=156) 30,2 (4,4) -12,6 (0,8)
- Исследование 9 Карипразин (1,5 мг/сут.)* (п=162) 31,5 (4,3) -14,8 (0,8) -2,5 (-4,6, -0,4)
- Карипразин (3 мг/сут) (п=153) 31,5 (4,8) -14,1 (0,8) -1,8 (-3,9, 0,4)
- Плацебо (п=163) 31,4 (4,5) -12,4 (0,8)
- ITT: совокупность всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению; СКО: среднеквадратичное отклонение; СО: стандартная ошибка; МНК: метод наименьших квадратов; ДИ: доверительный интервал
- аРазличие (за вычетом эффекта плацебо) в среднем изменении относительно исходного значения МНК
- *Дозы, которые статистически значимо превосходят плацебо
Фармакокинетика
- Карипразин имеет два фармакологически активных метаболита, дезметилкарипразин (DCAR) и дидезметилкарипразин (DDCAR), обладающих сходной с карипразином активностью. Общая экспозиция (сумма карипразина и метаболитов DCAR и DDCAR) достигает 50% от экспозиции в равновесном состоянии приблизительно через 1 неделю ежедневного применения, а 90% от экспозиции в равновесном состоянии достигаются через 3 недели. В равновесном состоянии экспозиция дидезметилкарипразина приблизительно в 2-3 раза превышает экспозицию карипразина, а экспозиция дезметилкарипразина составляет приблизительно 30% экспозиции карипразина.
- Всасывание
- Абсолютная биодоступность карипразина неизвестна. При приеме внутрь карипразин хорошо всасывается. При многократном приёме препарата максимальная концентрация (Стах) в плазме крови карипразина и основных активных метаболитов наблюдается приблизительно через 3-8 часов.
- Однократный прием карипразина в дозе 1,5 мг вместе с жирной пищей (900-1000 калорий) не оказывал значимого влияния на значения Стах или AUC (площадь под кривой «концентрация-время») карипразина (AUCo-ооувеличивалась на 12%, Стах снижалась на <5% после приема пищи по сравнению с приемом натощак). Влияние пищи на экспозицию DCAR и DDCAR также было минимальным.
- Карипразин может применяться вне зависимости от приема пищи.
- Распределение
- На основании популяционного фармакокинетического анализа кажущийся объем распределения (V/F) карипразина составил 916 л, DCAR - 475 л, DDCAR - 1568 л, что указывает на широкое распределение карипразина и его основных активных метаболитов. Карипразин (CAR) и его основные активные метаболиты в высокой степени связываются с белками плазмы крови (96-97% для CAR, 94-97% для DCAR, 92-97% DDCAR).
- Метаболизм
- Метаболизм карипразина осуществляется путем деметилирования (DCAR и DDCAR), гидроксилирования (гидроксикарипразин, HCAR) и сочетания деметилирования и гидроксилирования (гидроксидезметилкарипразин, HDCAR, и гидроксидидезметилкарипразин, HDDCAR). Метаболиты HCAR, HDCAR и HDDCAR впоследствии трансформируются в соответствующие конъюгаты с сульфатом и глюкуронидом. Еще один метаболит, дездихлорофенилпиперазинкарипразиновая кислота (DDCPPCAR), образуется путем деалкилирования и последующего окисления карипразина. Карипразин метаболизируется изоферментом CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2D6 до метаболитов DCAR и HCAR. DCAR далее трансформируется с помощью изофермента CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2D6 в DDCAR и HDCAR. DDCAR в дальнейшем метаболизируется изоферментом CYP3A4 до HDDCAR.
- Карипразин и его основные активные метаболиты не являются субстратами Р-гликопротеина (P-gp), транспортных полипептидов органических анионов 1В1 и 1ВЗ (ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Это значит, что взаимодействие карипразина с ингибиторами P-gp, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ и BCRP маловероятно.
- Выведение
- Карипразин и его основные активные метаболиты выводятся преимущественно посредством печеночного метаболизма. После приема 12,5 мг/сут карипразина 20,8% дозы выводилось почками в виде карипразина и его метаболитов.
- В неизмененном виде 1,2% дозы карипразина выводится почками, 3,7% - через кишечник. Средний конечный период полувыведения (от 1 до 3 суток для карипразина и дезметилкарипразина и от 13 до 19 суток для дидезметилкарипразина) не определял время достижения равновесного состояния или снижение концентрации в плазме крови после прекращения лечения. При лечении пациентов карипразином эффективный период полувыведения имеет большее значение, чем конечный период полувыведения. Эффективный период полувыведения составляет приблизительно 2 суток для карипразина и дезметилкарипразина, 8 суток - для дидезметилкарипразина или приблизительно 1 неделю для общего карипразина. Общая концентрация карипразина в плазме крови постепенно снижается после прекращения или перерыва в приеме препарата. Концентрация общего карипразина в плазме крови снижается на 50% приблизительно через 1 неделю и более чем на 90% приблизительно через 3 недели.
- Линейность
- При многократном приеме экспозиция карипразина и его двух основных активных метаболитов, дезметилкарипразина и дидезметилкарипразина, в плазме крови увеличивается пропорционально в диапазоне терапевтических доз от 1,5 до 6 мг.
- Особые группы паииентов
- Нарушение функции почек
- Было выполнено популяционное фармакокинетическое моделирование с использованием данных, полученных у пациентов, участвовавших в программе клинических исследований карипразина, имеющих различия функции почек, включая нормальную функцию почек (клиренс креатинина (КК) >90 мл/мин), а также легкую (КК от 60 до 89 мл/мин) и умеренную (КК от 30 до 59 мл/мин) почечную недостаточность. Не было выявлено значимой связи между клиренсом карипразина из плазмы крови и клиренсом креатинина. Применение карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК < 30 мл/мин) не изучалось (см. раздел «Способ применения и дозы»).
- Нарушение функции печени
- Было проведено исследование, состоявшее из 2 частей, (однократный прием карипразина в дозе 1 мг [часть А] и ежедневный прием карипразина в дозе 0,5 мг в течение 14 дней [часть В]) с участием пациентов с различными нарушениями функции печени (классы А и В по Чайлд-Пью). По сравнению со здоровыми лицами, у пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени было выявлено увеличение экспозиции (Стах и AUC)
- карипразина примерно на 25%. Также была выявлена приблизительно на 45% более низкая экспозиция основных активных метаболитов, дезметилкарипразина и дидезметилкарипразина, при применении карипразина в дозе 1 мг или 0,5 мг в сутки в течение 14 дней.
- При многократном приеме карипразина общая экспозиция активных веществ (CAR+DCAR+DDCAR) (AUC и С шах) у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (ПН) снизилась на 21-22% и 13-15%, соответственно. При этом по сравнению со здоровыми лицами, если учитывать концентрации несвязанных веществ у пациентов с ПН легкой и средней степени тяжести, общая экспозиция снизилась на 12-13% и увеличилась на 20-25%, соответственно.
- Применение карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) не изучалось (см. раздел «Способ применения и дозы»).
- Возраст, пол и раса
- В популяционном фармакокинетическом анализе клинически значимых различий фармакокинетических показателей (AUC и С шах суммы карипразина и его основных активных метаболитов) в зависимости от возраста, пола и расы не выявлено. В данный анализ было включено 2844 пациента различных рас, из них 536 пациентов в возрасте от 50 до 65 лет. Из 2844 пациентов 933 были женщины. Данных по применению карипразина у пациентов старше 65 лет недостаточно.
- Курение
- Карипразин не является субстратом изофермента CYP1A2, поэтому влияния курения на фармакокинетику карипразина не ожидается.
- Способность карипразина оказывать влияние на другие лекарственные средства Карипразин и его основные активные метаболиты не индуцировали изоферменты CYP1А2, CYP2B6 и CYP3A4 и не ингибировали изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP219, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 in vitro. Карипразин и его основные активные метаболиты не являются ингибиторами переносчиков ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, BCRP, белка-переносчика органических катионов 2 (ОСТ2) и переносчиков органических анионов 1 и 3 (ОАТ1 и ОАТЗ) in vitro. Метаболиты DCAR и DDCAR не являются ингибиторами переносчика P-gp, тогда как карипразин ингибирует P-gp в кишечнике (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Показания
- Лечение шизофрении у взрослых пациентов.
- Лечение маниакальных или смешанных эпизодов при биполярном расстройстве I типа
- у взрослых пациентов.
- Лечение депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве I типа (биполярной депрессии) у взрослых пациентов.
Противопоказания
- Гиперчувствительность к действующему веществу или какому-либо вспомогательному компоненту препарата (см. раздел «Состав»),
- Одновременный прием мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Одновременный прием мощных или умеренных индукторов изофермента CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
- Лица пожилого возраста с деменцией. Применение карипразина у пациентов пожилого возраста с деменцией не изучалось. Карипразин противопоказан таким пациентам ввиду повышенного риска общей смертности.
- С осторожностью
- Препарат Реагила® следует применять с осторожностью: у пациентов с высоким риском совершения суицида, с акатизией, неусидчивостью, повышенным риском поздней дискинезии, болезнью Паркинсона, нейролептическим злокачественным синдромом в анамнезе, судорогами в анамнезе или состояниями, снижающими порог судорожной готовности, катарактой, у пациентов с факторами риска развития инсульта, сахарного диабета, факторами риска развития гипергликемии, риском ожирения; склонностью к артериальной гипотензии (например, при дегидратации, гиповолемии, при лечении гипотензивными препаратами), сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, риском венозных тромбоэмболических осложнений (см. раздел «Особые указания»). Женщины детородного возраста должны применять высокоэффективные меры контрацепции во время приема карипразина и, как минимум, 10 недель после его отмены.
- Если у Вас имеется одно из перечисленных заболеваний, перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.
- Применение при беременности и в период грудного вскармливания
- Врач должен рекомендовать женщинам детородного возраста избегать беременности во время приема препарата Реагила®. Пациентки с сохраненной детородной функцией должны применять высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение
- минимум 10 недель после прекращения приема препарата Реагила*. В настоящее время неизвестно, обладает ли карипразин способностью снижать эффективность гормональных контрацептивов системного действия, поэтому пациентки, принимающие гормональные контрацептивы системного действия, должны дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»).
- Беременность
- Данные по применению карипразина у беременных женщин отсутствуют или их недостаточно.
- В доклинических исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность, включая пороки развития у крыс.
- Применение препарата Реагила® во время беременности и у женщин детородного возраста, не использующих надежные методы контрацепции, не рекомендуется. После прекращения приема карипразина следует продолжать контрацепцию в течение не менее 10 недель в связи с медленным выведением активных метаболитов.
- Новорожденные, подвергавшиеся воздействию антипсихотических препаратов (в том числе карипразина) в течение третьего триместра беременности, имеют риск развития нежелательных реакций после родов, включая экстрапирамидные расстройства и/или синдром отмены, которые могут варьироваться по степени тяжести и продолжительности. У этих новорожденных были отмечены возбуждение, гипертонус, гипотонус, тремор, сонливость, респираторные нарушения и нарушение вскармливания. Тяжесть этих осложнений варьировала. В некоторых случаях симптомы прекращались самостоятельно, в то время как в других случаях требовались лечение в условиях отделения интенсивной терапии и продление госпитализации. Поэтому такие новорожденные нуждаются в тщательном наблюдении.
- Период грудного вскармливания
- Неизвестно, проникают ли карипразин и его основные активные метаболиты в грудное молоко. Карипразин и его метаболиты проникают в молоко крыс во время лактации. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Женщинам, принимающим препарат Реагила®, следует отказаться от грудного вскармливания.
- Фертильность
- Влияние карипразина на фертильность человека не изучалось. В доклинических исследованиях у самок крыс было отмечено снижение фертильности и способности к зачатию.
Способ применения и дозы
- Препарат Реагила® принимается внутрь один раз в сутки в одно и то же время вне зависимости от приема пищи.
- Дозы
- Шизофрения
- Рекомендуемая начальная доза карипразина составляет 1,5 мг один раз в сутки. В дальнейшем дозу медленно повышать с шагом 1,5 мг/сут до максимальной дозы 6 мг/сут. Минимальную эффективную дозу определяет лечащий врач на основании клинической оценки. В связи с длительным периодом полувыведения карипразина и его активных метаболитов, изменения дозы оказывают небольшое влияние на концентрацию препарата в плазме крови в течение нескольких недель. Необходимо наблюдать за нежелательными реакциями и ответом пациентов на терапию в течение нескольких недель после начала приема карипразина и после каждого изменения дозы (см. раздел «Фармакокинетика»).
- Маниакальные или смешанные эпизоды при биполярном расстройстве 1 типа Рекомендуемый диапазон доз составляет от 3 мг до 6 мг один раз в сутки. Начальная доза карипразина составляет 1,5 мг и может быть увеличена до 3 мг на второй день. В зависимости от клинического ответа и переносимости дальнейшее повышение дозы может быть выполнено с шагом 1,5 мг или 3 мг. Максимальная рекомендуемая доза составляет 6 мг/сут. В краткосрочных контролируемых исследованиях дозы выше 6 мг/сут не обеспечивают прироста эффективности, достаточного для того, чтобы перевесить дозозависимые нежелательные реакции.
- Депрессивные эпизоды биполярного расстройства 1 типа (биполярная депрессия) Начальная доза карипразина составляет 1,5 мг один раз в сутки. В зависимости от клинической реакции и переносимости доза может быть увеличена до 3 мг один раз в сутки на пятнадцатый день. Максимальная рекомендуемая доза составляет 3 мг один раз в сутки.
- Переход с других антипсихотических препаратов на карипразин
- При переходе с лечения другими антипсихотическими препаратами на лечение карипразином следует рассмотреть возможность постепенного перекрестного титрования с постепенным снижением дозы предыдущего препарата при одновременном начале приема карипразина.
- Переход с карипразина на другие антипсихотические препараты
- При переходе с лечения карипразином на лечение другими антипсихотическими препаратами постепенного перекрестного титрования не требуется, необходимо начать прием нового антипсихотического препарата в минимальной дозе после отмены карипразина. Следует учитывать, что концентрация карипразина и его активных метаболитов в плазме крови снизится на 50% приблизительно через 1 неделю (см. раздел «Фармакокинетика»),
- Особые группы пациентов
- Пожилой возраст
- Данных о применении карипразина у пациентов в возрасте 65 лет и старше недостаточно, чтобы выявить различия в ответе на лечение по сравнению с более молодыми пациентами (см. раздел «Фармакокинетика»). Выбор дозы у пожилых пациентов должен проводиться с большей осторожностью.
- Нарушение функции почек
- У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) >30 мл/мин и <89 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Безопасность и эффективность карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) не оценивалась (см. раздел «Фармакокинетика»). Применение карипразина не рекомендовано у пациентов с тяжелым нарушением функции почек. Нарушение функции печени
- У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени (5-9 баллов по Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата не требуется. Безопасность и эффективность карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (10-15 баллов по Чайлд-Пью) не оценивалась (см. раздел «Фармакокинетика»). Применение карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не рекомендовано.
- Применение у детей
- Безопасность и эффективность применения карипразина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.
Побочные действия
- Резюме профиля безопасности
- Наиболее частые нежелательные лекарственные реакции (НЛР) при применении карипразина по всем трем показаниям были связаны с экстрапирамидными симптомами. Перечень нежелательных реакций
- Перечисленные ниже нежелательные реакции распределены по классам систем органов и терминам предпочтительного употребления.
- Нежелательные реакции представлены в соответствии с частотой возникновения: очень часто - 1/10 назначений (>10%); часто - 1/100 назначений (>1% и <10%); нечасто - 1/1000 назначений (>0,1% и <1%); редко - 1/10000 назначений (>0,01% и <0,1%); очень редко -1/10000 назначений (<0,01 %); частота неизвестна - недостаточно данных для оценки частоты НЛР. В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.
- Шизофрения
- Профиль безопасности карипразина на основе нескольких краткосрочных и долгосрочных клинических исследований был оценен примерно у 2000 пациентов с шизофренией, принимавших карипразин в диапазоне терапевтических доз от 1,5 мг до 6 мг.
- Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Нечасто: анемия, эозинофилия.
- Редко: нейтропения.
- Нарушения со стороны иммунной системы Редко: гиперчувствительность.
- Нарушения со стороны эндокринной системы
- Нечасто: снижение концентрации тиреотропного гормона в крови.
- Редко: гипотиреоидизм.
- Нарушения обмена веществ и питания
- Часто: увеличение массы тела, снижение аппетита, повышение аппетита, дислипидемия. Нечасто: нарушение содержания натрия в сыворотке крови, повышение концентрации глюкозы в сыворотке крови, сахарный диабет.
- Нарушения психики
- Часто: нарушения сна1, тревога.
- Нечасто: суицидальное поведение, делирий, депрессия, снижение либидо, повышение либидо, эректильная дисфункция.
- Нарушения со стороны нервной системы Очень часто: акатизия2, паркинсонизм3.
- Часто: вялость, головокружение, дистония4, прочие экстрапирамидные нарушения и двигательные расстройства5.
- Нечасто: летаргия, дизестезия, дискинезия6, поздняя дискинезия.
- Редко: судорожные припадки/судороги, амнезия, афазия.
- Частота неизвестна: злокачественный нейролептический синдром.
- Нарушения со стороны органа зрения
- Часто: нечеткость зрения.
- Нечасто: раздражение глаз, повышенное внутриглазное давление, нарушение
- аккомодации, снижение остроты зрения.
- Редко: фотофобия, катаракта.
- Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения Нечасто: вертиго.
- Нарушения со стороны сердца Часто: тахиаритмия.
- Нечасто: нарушения сердечной проводимости, брадиаритмия, удлинение интервала QT на ЭКГ, нарушение зубца Т на ЭКГ.
- Нарушения со стороны сосудов
- Часто: повышение артериального давления.
- Нечасто: снижение артериального давления.
- Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Нечасто: икота.
- Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Часто: тошнота, запор, рвота.
- Нечасто: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.
- Редко: дисфагия.
- Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Часто: повышение активности «печеночных» ферментов.
- Нечасто: повышение содержания билирубина крови.
- Частота неизвестна: токсический гепатит Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Нечасто: зуд, сыпь.
- Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Часто: повышение активности креатинфосфокиназы сыворотки крови.
- Редко: рабдомиолиз.
- Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Нечасто: дизурия, поллакиурия.