Розувастатин-Акрихин 20мг таб п/о №30

Производитель

Польфарма Фармацевтический завод АО

Условия хранения

a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65534:"a:2:{s:4:"TEXT";s:107420:"При температуре не выше 30 °C

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

Фармакологическая группа

Характеристика

Розувастатин (в виде соли кальция) представляет собой белый аморфный порошок, плохорастворимый в воде и метаноле и малорастворимый в этаноле, молекулярная масса 1001,14.

Фармакология

Механизм действия

Розувастатин является синтетическим энантиомерно чистым липидоснижающим средством, представляет собой селективный, сильный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, который катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат,что является ранним и ограничивающим скорость этапом в биосинтезе Хс.

Исследования показали, что розувастатин снижает уровень Хс и липопротеинов в плазме за счет ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза Хс в печени, увеличивая количество печеночных ЛПНП-рецепторов на поверхности клетки, усиливающих поглощение и катаболизм ЛПНП. Кроме того, розувастатин подавляет синтез ЛПОНП в печени, снижая таким образом общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Фармакодинамика

Эпидемиологические, клинические и экспериментальные исследования показали, что высокий уровень Хс-ЛПНП, низкий уровень Хс-ЛПВП и высокий уровень триглицеридов (ТГ) в плазме крови способствуют развитию атеросклероза у человека и являются факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Некоторые исследования также показали, что соотношение общего Хс и Хс-ЛПНП является лучшим предиктором развития ИБС. В противоположность этому, повышенный уровень Хс-ЛПВП ассоциируется со снижением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Лекарственная терапия, направленная на снижение уровня Хс-ЛПНП или ТГ при одновременном повышении уровня Хс-ЛПВП, продемонстрировала снижение показателей сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости.

Розувастатин снижает повышенный уровень общего Хс, Хс-ЛПНП, ТГ и повышает уровень Хс-ЛПВП у пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанными дислипидемиями. У этих пациентов розувастатин также снижает уровень апо B, Хс-не-ЛПВП, Хс-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП, сотношения Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий Хс/Хс-ЛПВП, Хс-не-ЛПВП/Хс-ЛПВП, апo B/апo A1 и увеличивает уровень апo A1.

Терапевтический ответ наступает в течение 1 нед после начала терапии, и 90% уровня максимального ответа обычно достигается через 2 нед. Максимальный ответ обычно достигает через 4 нед и сохраняется до 1 года.

Фармакокинетика

Абсорбция

После перорального применения розувастатин быстро всасывается, Tmax в плазме крови составляет 3–5 ч.

Cmax и AUC розувастина увеличиваются пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность розувастатина составляет примерно 20%, и при повторном дозировании не происходит накопления. Розувастатин можно принимать с пищей или независимо от нее. Прием утром или вечером не влиял на скорость и степень абсорбции, а также на способность розувастатина снижать уровень Хс-ЛПНП.

Распределение

Для розувастатина характерна высокая степень экстракции в печени, являющейся основным местом синтеза Хс и выведения Хс-ЛПНП. Средний Vss розувастатина составляет примерно 134 л. Розувастатин примерно на 90% связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Это связывание обратимо и не зависит от концентрации розувастатина в плазме крови.

Метаболизм

Розувастатин не подвергается экстенсивному метаболизму, примерно 10% радиоактивно меченной дозы определялось как метаболит. Основным метаболитом розувастатина является N-десметилрозувастатин, который образуется главным образом с участием CY2C9, исследования in vitro показали, что его активность составляет примерно половину ингибирующей активности розувастатина по отношению к ГМГ-КоА-редуктазе. Исходное соединение отвечает за более чем 87% циркулирующей ингибирующей активности по отношению к ГМГ-КоА-редуктазе.

Выведение

После перорального приема розувастатин и его метаболиты в основном выводятся с фекалиями (90%), остальное — с мочой. В кале обнаруживаются абсорбированное вещество, его билиарные метаболиты и неабсорбированное вещество. T1/2 розувастатина составляет примерно 19 ч и не увеличивается с повышением дозы.

Особые группы пациентов и условия

Дети (10–17 лет). Не было выявлено клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была аналогична таковой у взрослых добровольцев. После однократного применения розувастатина в дозе 10 мг значение Cmax в двух исследованиях с участием здоровых взрослых добровольцев составляло 5,8 (n=12) и 3,8 (n=18) нг/мл по сравнению с 6,3 нг/мл (n=6) у педиатрических пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией. Значение AUC0–t у здоровых взрослых добровольцев составило 45,9 (n=12) и 31,6 (n=18) нг·ч/мл по сравнению с 52,2 нг·ч/мл у педиатрических пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Раса. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике розувастатина у пациентов европеоидной расы и представителей испаноязычной, и афроамериканской или афрокарибской этнических групп. Однако фармакокинетические исследования розувастатина, в т.ч. одно проведенное в Северной Америке, продемонстрировали примерно двукратное увеличение средней экспозиции (AUC и Cmax) у пациентов монголоидной расы по сравнению с европеоидной контрольной группой (см. «Противопоказания», «Меры предосторожности»).

Генетический полиморфизм. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатин, связываются с белками-переносчиками OATP1B1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск увеличения экспозиции розувастатина. Носители полиморфизма SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 c.421AA ассоциируются с увеличением экспозиции розувастатина (AUC) примерно в 1,7 и 2,4 раза соответственно выше по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2 c.421CC.

Первичная дисбеталипопротеинемия (гиперлипопротеинемия III типа по Фредриксону). В рандомизированном многоцентровом двойном слепом перекрестном исследовании 32 пациента (27 с ε2/ε2 генотипом и 4 с мутацией апо E (Arg145Cys) с дисбеталипопротеинемией получали розувастатин в дозе 10 или 20 мг ежедневно в течение 6 нед. Розувастатин в дозе 10 и 20 мг снижал Хс-не-ЛПВП (первичная конечная точка) на 48 (95% ДИ: 45,6, 56,7) и 56% (95% ДИ:48,5, 61,4) соответственно. Кроме того, также соответственно снижались уровни общего Хс (43 и 48%), ТГ (40 и 43%), Хс-ЛПОНП + Хс липопротеинов промежуточной плотности (47 и 56%), Хс-ЛПНП (54 и 57%), Хс ремнантных липопротеинов (56 и 65%), апo E (43 и 43%) и повышался уровень Хс-ЛПВП (10 и 11%). Влияние розувастатина на заболеваемость и смертность в этой популяции пациентов не изучалось.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

В 104-недельном исследовании канцерогенности у крыс при уровнях доз 2, 20, 60 или 80 мг/кг/сут заболеваемость полипами матки статистически значимо увеличивалась у самок только крыс при дозе 80 мг/кг/сут. При этой дозе значение AUC0–24 в плазме крови примерно в 8 раз выше (после поправки на межвидовые различия в связывании с белками), чем у человека после дозы 40 мг в состоянии равновесия. Повышенная частота развития полипов наблюдалась при дозах 2, 20 и 60 мг/кг/сут и статистически не отличалась от таковой в контрольной группе, не подвергавшейся воздействию розувастатина. При дозе 60 мг/кг/сут значение AUC0–24 в плазме крови было примерно в 5 раз выше (с поправкой на межвидовые различия в связывании с белками), чем средняя экспозиция у человека после дозы 40 мг в состоянии равновесия. Полипы матки, возникающие у пожилых самок крыс, считаются доброкачественными опухолями и обозначаются как неопухолевые у людей.

В 107-недельном исследовании канцерогенности у мышей, получавших 10, 60, 200 или 400 мг/кг/сут, доза 400 мг/кг/сут плохо переносилась, что привело к преждевременному прекращению введения этой дозы. Повышенная частота развития гепатоцеллюлярной карциномы наблюдалась при дозе 200 мг/кг/сут, и увеличение случаев развития гепатоцеллюлярных аденом — при дозах 60 и 200 мг/кг/сут. При дозе 200 мг/кг/сут значение AUC0–24 в плазме крови было примерно в 37 раз выше (после поправки на межвидовые различия в связывании с белками), чем средняя экспозиция у человека после дозы 40 мг в состоянии равновесия. Повышенной частоты развития гепатоцеллюлярных опухолей не наблюдалось при дозе 10 мг/кг/сут. При дозе 60 мг/кг/сут значение AUC0–24 в плазме крови было примерно в 4,9 раз выше (после поправки на межвидовые различия в связывании с белками), чем средняя эспозиция у человека после дозы 40 мг в состоянии равновесия. Известно, что гепатоцеллюлярные эффекты возникают у грызунов, получавших статины, при отсутствии аналогичных случаев у людей.

In vitro розувастатин не проявлял мутагенности или кластогенности с метаболической активацией или без нее в тесте Эймса с Salmonella typhimurium и Escherichia coli, в клетках мышиных лимфом и при анализе хромосомных аберраций в клетках легких китайского хомячка. Розувастатин показал отрицательный результат в микроядерном тесте на мышах in vivo.

Репродуктивная токсичность и влияние розувастатина на фертильность оценивались на крысах и кроликах. В целом розувастатин не проявлял токсичности в отношении репродуктивной системы или развития плода.

Клинические исследования

Гиперхолестеринемия

Взрослые. Показано, что снижение уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, соотношения общего Хс и Хс-ЛПВП и апо В способствует снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности.

Розувастатин значительно улучшает липидный профиль у пациентов с различными дислипидемическими состояниями. Он очень эффективен в снижении уровня общего Хс и Хс-ЛПНП, ТГ и апo B и повышении уровня Хс-ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (с гипертриглицеридемией и без нее), семейной и несемейной гиперхолестеринемией, смешанной гиперлипидемией и у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом. Розувастатин также снижает соотношение Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий Хс/Хс-ЛПВП, Хс-не-ЛПВП/Хс-ЛПВП и апo B/апo A1.

В иследовании зависимости доза-эффект у пациентов с легкой и умеренной гиперхолестеринемией наблюдалось следующее снижение уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, ТГ, соотношения общего Хс и Хс-ЛПВП и увеличение уровня Хс-ЛПВП (таблица 1).

Таблица 1

Зависимость доза-эффект у пациентов с легкой и средней степенью гиперхолестеринемии (среднее процентное изменение от исходного уровня)

Исследования диапазона доз. В клинических исследованиях розувастатин (от 5 до 40 мг/сут) корректировал липидные нарушения при различных формах гиперлипидемических и дислипидемических состояний.

В одном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании диапазона доз у пациентов с легкой и умеренной гиперхолестеринемией (типы IIa и IIb по Фредриксону) розувастатин (в однократной суточной дозе в течение 6 нед) значительно снижал уровень общего Хс (33–46%), Хс-ЛПНП (45–63%), соотношение общего Хс и Хс-ЛПВП (41–51%), апo B (38–54%), ТГ (10–35%) и повышал уровень Хс-ЛПВП (8–14%) во всем диапазоне доз. Примерно 60% снижения уровня Хс-ЛПНП за 6 нед было достигнуто в течение первой недели и 90% снижения — в течение первых двух недель после начала терапии.

Дети (10–17 лет). В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (n=176, 97 пациентов мужского и 79 женского пола) с последующей 40-недельной (n=173, 96 пациентов мужского и 77 женского пола) открытой фазой титрования до целевого значения пациенты 10–17 лет ( II–V стадии по Таннеру, пациенты женского пола не менее 1 года после менархе) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией получали розувастатин в дозе 5, 10 или 20 мг или плацебо ежедневно в течение 12 нед, а затем все получали розувастатин ежедневно в течение 40 нед. При включении в исследование примерно 30% пациентов были 10–13 лет и примерно 17, 18, 40 и 25% имели стадии II, III, IV и V по Таннеру соответственно.

Большинство педиатрических пациентов, которые соответствовали критериям включения в исследование, имели исходный уровень Хс-ЛПНП ≥4,9 ммоль/л или Хс-ЛПНП >4,1 ммоль/л и положительный семейный анамнез сердечно-сосудистых заболеваний.

Розувастатин значительно снизил уровни Хс-ЛПНП, общего Хс и апo B в течение 12 нед двойной слепой фазы. Результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2

Липидмодифицирующие эффекты розувастатина у педиатрических пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (среднеквадратичное процентное изменение от исходного уровня до 12 нед)

1 p<0,001 по сравнению с плацебо для всех доз розувастатина.

К концу 12-недельной двойной слепой фазы 12, 41 и 41% пациентов, получавших розувастатин в дозе 5, 10 и 20 мг соответственно, достигли уровня Хс-ЛПНП менее 2,8 ммоль/л (110 мг/дл).

К концу 40-недельной открытой фазы с титрованием до целевого значения при дозировании до максимум 20 мг/сут 70 из 173 пациентов (40,5%) достигли уровня Хс-ЛПНП менее 2,8 ммоль/л (110 мг/дл).

Долговременная эффективность терапии розувастатином у педиатрических пациентов не изучалась.

В течение 12-недельной двойной слепой фазы у 4 из 130 (3%) педиатрических пациентов, получавших розувастатин (2 получали 10 мг и 2 — 20 мг), наблюдалось увеличение уровня КФК >10×ВГН по сравнению с 0 из 46 пациентов, получавших плацебо. Миопатия была зарегистрирована у 2 пациентов, получавших розувастатин (один в дозе 10 мг и один в дозе 20 мг). Во время 40-недельной открытой фазы титрования до целевого значения на этом этапе исследования 122 из 173 пациентов были титрованы до дозы 20 мг, у 4 из 173 (2,3%) педиатрических пациентов, получавших розувастатин в дозе 20 мг, наблюдалось увеличение уровня КФК >10×ВГН (с мышечными симптомами или без них). Все пациенты с повышенным кровнем КФК либо продолжали лечение, либо возобновили его после перерыва.

О миалгии сообщалось у 4 из 130 (3%) педиатрических пациентов, получавших розувастатин (1 получал 5 мг, 2 — 10 мг и 2 — 20 мг), по сравнению с 0 из 46 в группе плацебо в 12-недельной плацебо-контролируемой фазе. За 40 нед открытой фазы титрования до целевого значения миалгия наблюдалась у 5 из 173 (2,9%) педиатрических пациентов, получавших розувастатин.

После 52 нед исследуемого лечения влияния на рост или половое созревание не обнаружено, хотя функция эндокринной системы, например гормональные нарушения, не оценивалась (см. «Меры предосторожности»).

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

В исследовании JUPITER участвовало 89846 пациентов без предшествующего сердечно-сосудистого заболевания, из которых 17802 пациента (19,8%) были рандомизированы двойным слепым методом в группы для получения розувастатина в дозе 20 мг 1 раз в сутки (n=8901) или плацебо (n=8901). Пациенты наблюдались в среднем 1,9 года. Основными причинами исключения пациентов из исследования были уровень Хс-ЛПНП ≥3,3 ммоль/л (52%) или высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) <2 мг/л (36%). Исследуемая популяция состояла из 11001 мужчины (≥50 лет) и 6801 женщины (≥60 лет) без сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе с уровнем Хс-ЛПНП <3,3 ммоль/л и вчСРБ ≥2 мг/л. Примерно 50% пациентов имели промежуточную категорию риска (10–20%) и менее 10% относились к категории высокого риска по Фрамингему (>20%). Эта популяция включала также высокий процент пациентов с дополнительными факторами риска, такими как артериальная гипертензия (58%), низкий уровень ЛПВП (23%), курение (16%), семейный анамнез ранней ИБС (12%) или предиабет (31%). Большинство из них имели два (49%) или три (22%) фактора коронарного риска на исходном уровне. Независимый комитет по мониторированию данных и безопасности выявил достоверное положительное влияние розувастатина на уменьшение сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости по сравнению с плацебо, поэтому исследование JUPITER было прекращено раньше запланированного срока.

Первичная конечная точка устанавливалась как время до первого появления любого из следующих сердечно-сосудистых событий: смерть от сердечно-сосудистого заболевания, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, нестабильная стенокардия или осложнения от процедуры артериальной реваскуляризации.

Лечение розувастатином значительно снизило риск сердечно-сосудистых событий (p<0,001). Положительный эффект был очевиден в течение первых 6 мес лечения (p=0,029).

Розувастатин значительно снижал риск развития нефатального инфаркта миокарда (p<0,0001), нефатального инсульта (p=0,004) и осложнений от процедуры артериальной реваскуляризации (p=0,034). Не выявлено статистически значимых различий между группами, получавшими розувастатин и плацебо, в отношении случаев со смертельным исходом от сердечно-сосудистых причин или госпитализации по поводу нестабильной стенокардии.

Показания к применению

Гиперхолестеринемия у взрослых (в качестве дополнения к диете для снижения повышенного уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, апo B, соотношения общий Хс/Хс-ЛПНП и ТГ и для увеличения уровня Хс-ЛПВП при недостаточном ответе на диету и физические упражения):

- первичная гиперхолестеринемия (тип IIa, включая гетерозиготную семейную и тяжелую несемейную гиперхолестеринемию);

- комбинированная (смешанная) дислипидемия (тип IIb);

- гомозиготная семейная гиперхолестеринемия, при применении розувастатина отдельно либо в качестве дополнения к диете и другим липидоснижающим мероприятиям, таким как аферез.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у детей 10–17 лет (в качестве дополнения к диете для снижения повышенного уровня общего Хс, Хс-ЛПНП и апo B у мальчиков и девочек (не менее чем через 1 год после менархе) при неадекватной реакции только на диету).

Профилактика серьезных сердечно-сосудистых осложнений у взрослых пациентов без документально подтвержденных сердечно-сосудистых или цереброваскулярных осложнений в анамнезе, но имеющих как минимум два общепринятых фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (см. «Фармакология», Клинические исследования):

- снижение риска развития нефатального инфаркта миокарда;

- снижение риска развития нефатального инсульта;

- снижение риска развития осложнений при реваскуляризации коронарной артерии.

Противопоказания

Гиперчувствительность; активное заболевание печени или стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови по необъяснимым причинам, превышающее 3×ВГН (см. «Меры предосторожности»); одновременное применение циклоспорина и комбинации софосбувир + велпатасвир + воксилапревир (см. «Взаимодействие»); беременность; кормление грудью.

Розувастатин в дозе 40 мг дополнительно противопоказан пациентам монголоидной расы и пациентам с предрасполагающими факторами развития миопатии/рабдомиолиза, такими как наследственные мышечные заболевания в личном или семейном анамнезе, история мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, одновременное применение фибрата или ниацина, тяжелая печеночная недостаточность, тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина <30 мл/мин/1,73 м2), гипотиреоз, злоупотребление алкоголем, ситуации, при которых может произойти повышение уровня розувастатина в плазме (см. «Меры предосторожности», «Взаимодействие»).

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение розувастатина противопоказано при беременности и кормлении грудью.

Побочные действия

Опыт клинических исследований

Розувастатин обычно хорошо переносится. Побочные эффекты, наблюдаемые при его применении, обычно слабо выражены и носят преходящий характер.

Опыт клинических исследований розувастатина обширный, включая 9800 пациентов, получавших его в плацебо-контролируемых исследованиях, и 9855 пациентов — в активных контролируемых клинических исследованиях. По причине побочных действий терапия была отменена у 2,6% пациентов, получавших розувастатин, и 1,8% пациентов, получавших плацебо. Наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях, возникавших с частотой ≥1% и чаще, чем при применении плацебо, как: артралгия, боль в верхней части живота и повышение АЛТ. Побочные реакции, наблюдавшиеся или зарегистрированные в краткосрочных и долгосрочных исследованиях, приведены ниже.

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдавшаяся в одном исследовании, может не отражать частоту, наблюдаемую на практике, и не должна сравниваться с частотой, полученной в другом клиническом исследовании. Информация о побочных действиях, полученная по данным клинических исследований, полезна для идентификации случаев, связанных с применением ЛС, и для приблизительной оценки.

Взрослые

Краткосрочные контролируемые исследования. В краткосрочных контролируемых исследованиях участвовало 1290 пациентов в рамках плацебо-контролируемых исследований продолжительностью от 6 до 16 нед (768 пациентов получали розувастатин) и 11641 пациент в рамках исследований с плацебо и активным контролем продолжительностью от 6 до 52 нед (5319 пациентов получали розувастатин). Во всех контролируемых клинических исследованиях у 3,2% пациентов было отменено применение розувастатина из-за побочных эффектов. Этот показатель был сопоставим с таковым, полученным в ходе плацебо-контролируемых исследований.

Ассоциированные с применением розувастатина побочные реакции, отмечавшиеся с частотой ≥1% у пациентов, принимавших участие в плацебо-контролируемых исследованиях, представлены в таблице 3.

Таблица 3

Побочные реакции, ассоциированные с применением розувастатина, отмечавшиеся с частотой ≥1% в любой группе лечения, по обобщенным данным плацебо-контролируемых исследований

Долгосрочные контролируемые исследования заболеваемости и смертности. В исследовании JUPITER по оценке применения статинов для первичной профилактики участвовало 17802 пациента, получавшие розувастатин в дозе 20 мг 1 раз в день (n=8901) или плацебо (n=8901); розувастатин в дозе 20 мг обычно хорошо переносился. Последующее наблюдение проводилось со средней продолжительностью до 2 лет.

Применение розувастатина было отменено из-за побочных реакций у 5,6% пациентов, по сравнению с 5,5% в группе пациентов, получавших плацебо. Наиболее часто к отмене терапии приводили миалгия, артралгия, боль в животе и запор. Ассоциированная с применением розувастатина побочная реакция, отмеченная с частотой ≥1% и чаще или с равной частотой, чем в группе плацебо, приведшая к отмене лечения, — миалгия (2,4 против 2%).

Побочные реакции, возникавшие в ходе исследования JUPITER независимо от причинной связи с лечением, наблюдавшиеся с частотой ≥1% и чаще, чем в группе плацебо, приведены в таблице 4.

Таблица 4

Побочные реакции, наблюдавшиеся в исследовании JUPITER независимо от причинно-следственной связи с лечением с частотой ≥1% и чаще, чем в группе плацебо

Менее распространенные побочные реакции в клинических исследованиях. Частота побочных реакций во всех клинических исследованиях, которые рассматривались как возможные, вероятные или определенно связанные с применением розувастатина, приведена ниже.

Нечасто (≥0,1, <1%): кожный зуд, сыпь, крапивница, артралгия, мышечная слабость, артрит, запор, тошнота, диспепсия, ГЭРБ, повышение уровня АЛТ, КФК, печеночных ферментов, креатинина, парестезия, тремор, общая боль, протеинурия, синусит, бессонница, нарушение функции печени, головокружение, сахарный диабет.

Редко (≥0,01, <0,1%): миопатия (включая миозит), рабдомиолиз и реакции гиперчувствительности, включая отек Квинке.

Следующие дополнительные побочные реакции были отмечены в контролируемых клинических исследованиях, независимо от их причинно-следственной связи: случайная травма, боль в спине и груди, гриппоподобный синдром, инфекция мочевыводящих путей, диарея, метеоризм, гастроэнтерит, гипертонус, бронхит, усиленный кашель, ринит и фарингит.

Отклонения результатов гематологического и биохимического анализа от нормы. У небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин, как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, наблюдалось дозозависимое увеличение уровня печеночных трансаминаз и КФК (см. «Меры предосторожности»).

Аномальные результаты анализа мочи (протеинурия, положительная при определении с помощью тест-полосок) наблюдались у небольшого числа пациентов, получавших розувастатин и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает спонтанно при продолжении лечения и не дает оснований прогнозировать острое или прогрессирующее заболевание почек (см. «Меры предосторожности»).

В исследовании JUPITER случаи сахарного диабета как предварительно заданного вторичного исхода наблюдались чаще у пациентов, получавших розувастатин (2,8%), чем плацебо (2,3%), и отмечалось небольшое увеличение числа пациентов, получавших розувастатин, с повышением уровня глюкозы натощак до ≥7 ммоль/л (126 мг/дл), в первую очередь среди пациентов с высоким риском развития диабета. Среднее значение HbA1c увеличивалось на 0,1% при применении розувастатина по сравнению с плацебо. Причинно-следственная связь между применением статинов и развитием сахарного диабета точно не установлена.

В долгосрочных контролируемых клинических исследованиях розувастатин не оказывал неблагоприятного воздействия на окулярные линзы.

Дети

Профиль безопасности розувастатина у педиатрических пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (10–17 лет, мальчики и девочки как минимум через 1 год после менархе) был аналогичным таковому у взрослых, хотя повышение уровня КФК >10×ВГН (с мышечными симптомами или без них) наблюдалось чаще в клинических исследованиях с участием детей.

Применение розувастатина у педиатрических пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией оценивалось в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Во время 12-недельной двойной слепой фазы (n=176) пациенты были рандомизированы в группы для получения розувастатина в дозе 5, 10 или 20 мг или плацебо. У 4 из 130 (3%) пациентов, получавших розувастатин (2 получали дозу 10 мг и 2 — 20 мг), наблюдалось увеличение уровня КФК >10×ВГН по сравнению с 0 из 46 пациентов, получавших плацебо. О развитии миопатии сообщалось у 2 пациентов, получавших розувастатин (один — в дозе 10, а другой — 20 мг). В ходе 40-недельной открытой фазы исследования с титрованием дозы до целевого значения 122 из 173 пациентов достигли дозы 20 мг, у 4 из 173 (2,3%) пациентов, получавших розувастатин в дозе 20 мг, уровень КФК увеличился до >10×ВГН (с мышечными симптомами или без них). Все пациенты с повышенным уровнем КФК либо продолжили лечение, либо возобновили его после перерыва.

В 12-недельной двойной слепой фазе миалгия отмечалась у 4 из 130 (3%) педиатрических пациентов, получавших розувастатин (1 в дозе 5 мг, 1 в дозе 10 мг и 2 в дозе 20 мг) по сравнению с 0 из 46 пациентов, получавших плацебо. В ходе 40-недельной открытой фазы с титрованием дозы до целевого значения миалгия была зарегистрирована у 5 из 173 (2,9%) педиатрических пациентов, получавших розувастатин.

Среднее изменение значений АЛТ и АСТ по сравнению с исходным уровнем было немного выше у получавших розувастатин, чем в группе плацебо, однако не определялось как клинически значимое. У одного пациента уровень АЛТ повышался до >3×ВГН и возвратился к норме после перерыва в лечении.

Сообщалось о двух случаях депрессии у педиатрических пациентов, получавших розувастатин в дозе 20 мг, один из которых, по оценке исследователя, имел причинно-следственную связь с лечением.

Не все побочные реакции, выявленные у взрослых пациентов, наблюдались в клинических исследованиях с участием детей. Однако у педиатрических пациентов и взрослых должны быть предусмотрены одинаковые меры предосторожности.

Пострегистрационный опыт

Поскольку пострегистрационные сообщения о побочных реакциях поступают в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением розувастатина. В дополнение к перечисленным выше были отмечены следующие побочные реакции, независимо от их причинно-следственной связи.

Со стороны скелетно-мышечной системы: очень редко — артралгия, иммуноопосредованная некротическая миопатия. Было замечено, что, как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений о случаях рабдомиолиза в пострегистрационном периоде выше при приеме максимально рекомендуемой дозы.

Со стороны крови: тромбоцитопения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — желтуха, гепатит.

Со стороны нервной системы: очень редко — потеря памяти; частота неизвестна — периферическая невропатия.

Со стороны эндокринной системы: повышение уровня глюкозы натощак и HbA1c.

Прочие: редко — панкреатит; очень редко — гинекомастия.

Сообщалось о следующих побочных реакциях при приеме некоторых статинов.

Нарушения сна, включая бессонницу и кошмары.

Расстройства настроения, включая депрессию.

Фатальная и нефатальная печеночная недостаточность.

Сообщалось о случаях эректильной дисфункции, асоциированных с применением статинов.

Очень редкие случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии. При подозрении на развитие интерстициального заболевания легких лечение статинами следует прекратить.

Имеются редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных нарушениях (например, потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов. Данные когнитивные проблемы были отмечены для всех статинов. Эти сообщения, как правило, содержали информацию о несерьезных и обратимых после отмены статинов случаях, с разным периодом времени до появления симптомов (от 1 дня до нескольких лет) и их разрешения (в среднем 3 нед).

Взаимодействие

В клинических исследованиях с применением розувастатина не получено доказательств усиления скелетно-мышечных эффектов при его назначении с любой сопутствующей терапией. Тем не менее розувастатин и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать дозозависимое увеличение уровня сывороточных трансаминаз и КФК. Увеличение заболеваемости миозитом и миопатией наблюдалось у пациентов, получавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы одновременно с циклоспорином, производными фиброевой кислоты (включая гемфиброзил), никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми ЛС и макролидными антибиотиками.

Ингибиторы CYP450

Данные in vitro и in vivo свидельствуют об отсутствии клинически значимого взаимодействия розувастатина с CYP450 в качестве субстрата, ингибитора или индуктора. Следовательно, существует небольшая возможность лекарственного взаимодействия при совместном применении розувастатина и ЛС, метаболизирующихся с участием CYP450. Клиренс розувастатина не зависит от метаболизма с участием CYP3A4 в клинически значимой степени. Это было подтверждено в исследованиях с известными ингибиторами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A (кетоконазол, флуконазол).

Ингибиторы протеазы

Одновременное применение розувастатина с некоторыми ингибиторами протеаз может повышать его экспозицию (AUC) до 7 раз (см. таблицу 5). Необходимо отменить применение розувастатина или изменить дозу в зависимости от степени воздействия на экспозицию розувастатина (см. «Противопоказания», «Меры предосторожности»).

Ингибиторы белков-переносчиков

Розувастатин является субстратом некоторых белков-переносчиков, включая OATP1B1 и BCRP. Совместное применение розувастати